martes, 30 de agosto de 2016

Cáncer de mama (I): Antraciclinas; CoQ10, yodo...

En su día mis padres compraron dos coches de segunda mano. El primero directamente de alguien de confianza, sin mediar comprobación de ningún tipo. Éste salió rana, y a pesar de haber pasado sólo por manos conocidas no dio más que problemas. El segundo fue a un concesionario, procedente de flota de alquiler, y esta vez llevaron al mecánico (sí, de confianza) para que echase un vistazo, motor incluido. No dio problemas.

¿Qué tiene que ver esto con el cáncer de mama? Pues que en la valoración de la compra del coche o en la elección de tratamiento (sí, la elección de ponérselo o no es personal del paciente, no del médico) debemos fijarnos en las estimaciones de rendimiento a largo plazo más importantes (mecánica y estado de chapa en el coche, supervivencia añadida en el tratamiento) y no por cuestiones puramente "de venta" (estado visual "por fuera" del coche, eficacia en reducir el porcentaje de recidiva  —reaparición del tumor— del tratamiento; ¿de qué te sirve que reduzca en un 60% la reaparición del tumor, pongamos por caso, si eso no se traduce en igual intensidad en la reducción de mortalidad?... bueno, la influencia a favor y en contra sobre la calidad de vida la comentaré más adelante) .

En esta serie sobre los tratamientos de quimioterapia para el cáncer de mama,  me centraré en el caso concreto que me ha caído cerca, pues es donde ya tengo cálculos realizados. La efectividad y la selección de los tratamientos en los artículos que enlazaré se desglosa a veces según características del tumor (tipo y nivel de avanzado, en función del tamaño e implicación de más o menos nódulos linfáticos) y de los pacientes (edad), y yo sólo voy a quedarme con el grupo más similar al que me atañe cuando exista.

Índice:

Cirugía


En el caso de los tratamientos anticáncer, existe la percepción por parte de las personas de a pie de que se ha avanzado a pasos de gigante en el aumento de la efectividad de los mismos en tiempos recientes. Podrá ser así en otros tipos de cáncer, pero como espero dejar claro en esta serie, no es así en el caso del cáncer de mama.

La intervención quirúrgica a tiempo (no estoy hablando de sobrediagnóstico por cribado de la población, sino de los detectados por síntomas) debe de tener ya un gran impacto por lo que los tratamientos de quimioterapia añadidos (sólo en tipos muy concretos o en estadios avanzados van antes de la cirugía) tendrán unos beneficios sensiblemente menores, tanto menos cuantos más tratamientos eficaces (incluyendo otras quimioterapias) se estén aplicando antes. Por ejemplo el tratamiento con tamoxifeno tiene una curva muchísimo más impactante en pacientes a los que, por edad, no se les ha aplicado otro tipo de quimioterapia.

En el caso concreto del cáncer de mama hay datos históricos que permiten estimar la supervivencia que cabe esperar si no se realiza tratamiento alguno. Como vemos en la siguiente gráfica, la mitad de las pacientes morían antes de los 2'7 años tras la detección de síntomas (vía dr. Gorski):
Supervivencia ante cáncer de mama sin tratamiento (artículo)
De la segunda gráfica, en el apartado siguiente, vemos que el 60% sin quimioterapia (pero quizá con radiación y seguramente incluyendo casos sobrediagnosticados debido a cribado con mamografía en mujeres sin síntomas) sobreviven más de 10 años. El resultado impactante en cuanto a incremento de supervivencia parece ser debido a la cirugía.

En la presente entrada echaré un vistazo a las antraciclinas, centrándome tanto en su eficacia como en su toxicidad; para paliar este último aspecto es donde entran la CoQ10 y el yodo, entre otras cosas.

Antraciclinas: Eficacia


El grupo de investigadores agrupados en la Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) publican metaanálisis con los resultados obtenidos de la quimioterapia en el cáncer de mama cada 5 años. En el último analizan, entre otros muchos tratamientos, los resultados de las antraciclinas frente a nada de quimioterapia. El dato que nos interesa, mortalidad por cualquier causa, se muestra en la gráfica P 20 de su apéndice web:


Vemos que se estima que tras 10 años tras el diagnóstico han muerto el 34'6% de aquellas que han sido tratadas con antraciclinas frente al 39'6% de las no tratadas con quimioterapia alguna, es decir un 5% a mayores estarán vivas aún al cabo de 10 años por tratarse con antraciclinas. Podemos, utilizando la misma técnica que con los resultados de las estatinas, calcular cuánto hubiesen vivido más en media las muertas en los primeros 8'17 años de haberse tratado con antraciclinas (m):


m = Mt / T = 10'48 • 5 / (30'8/0'2) = 0'34 años = 124 días.
En cuanto a la ganancia final observada en la última en morir en los 10 años bajo antraciclinas en comparación con la correspondiente (la que completa el 34'6% de fallecimientos) bajo placebo resulta ser de 10-8'17 = 1'83 años. Si, grosso modo, consideramos lineal el incremento potencial de supervivencia desde 0 a los 8'17 años para el 34'6% fallecidas si hubiesen recibido el tratamiento con antraciclinas, tendríamos que en éstas podrían haber alargado su vida un 1'83/8'17=22'4%. A partir de los 10 años, sin embargo, no es previsible una mejora lineal sino constante, dado que en la gráfica sobre supervivencia analizada también se indica cual es la tasa de mortalidad según tiempo desde el tratamiento y prácticamente coinciden los valores para antraciclinas (4'39%) y para ausencia de quimioterapia (4'34%) a partir de los 10 años: el aumento de supervivencia a partir de los 8'17 años parece lógico considerarlo constante y debería ser cercano a los 1'83 años medidos. Así, extrapolando la ganancia potencial de 1'83 años de vida a todas las pacientes sin recibir antraciclinas posteriores a la que completa el 34'6% de fallecidas, podemos estimar la ganancia media en supervivencia para cualquier paciente:
34'6% • 0'34 + (1-34'6%) • 1'83 = 1'31 años.

Vemos cómo sin ser tremendamente dramática la mejora en supervivencia de la quimioterapia con antraciclinas por encima del tratamiento quirúrgico (y quizás radiológico), sí que supone una cantidad interesante a nivel práctico. No obstante, existe el problema de que en esos 1'31 años habremos estado sufriendo también las consecuencias de la quimioterapia, por lo cual la calidad de vida al menos durante las sesiones de quimioterapia y durante un tiempo de recuperación posterior será inferior al caso de no utilizar quimioterapia. En su favor, eso sí, está la probabilidad disminuida por la quimioterapia del resurgir del cáncer (recidiva), que inclinará la balanza a su favor con su contribución a una mejor calidad de vida. Es por esto que, dada la subjetividad, me parece más interesante centrarse en la medida plenamente objetiva: la mortalidad total.

Antraciclinas: Cardiotoxicidad

Prácticamente todas las sustancias empleadas en la quimioterapia contra el cáncer tienen efectos secundarios adversos en las dosis terapéuticas utilizadas... no digo todas porque luego hablaremos del yodo molecular. Un resumen de un sólo vistazo de los efectos adversos sobre la salud cardiovascular, la más preocupante en el caso de las antraciclinas (pero no la única), la tenéis en el artículo de Truong et alter del 2014. Respecto a los ya constatados en el caso de la doxorrubicina, la antraciclina más empleada en el caso de cáncer de mama (o al menos es la que nos tocó), detalla los siguientes en su tabla 1:
  • Arritmias sufridas entre un 1% y un 10% de las pacientes en algunos estudios, menor a un 1% en otros.
  • Intervalo QTc prolongado presente con una incidencia sin determinar; es un indicador de salud cardiaca indicando predisposición, entre otras cosas, a muerte súbita.
  • Disfunción sistólica, incidencia entre un 1% y un 10% de los pacientes en algunos estudios, mayor a un 10% en otros; insuficiencia cardiaca por disminución de la función contráctil del ventrículo izquierdo.
  • Tromboembolismo, incidencia sin determinar.
Esta es la razón de que observar sólo la mortalidad específica por cáncer de mama en vez de la mortalidad total dé lugar a interpretaciones optimistas irreales equívocas. La mortalidad por causas ajenas al cáncer será mayor en los pacientes bajo tratamiento de quimioterapia, como se pude observar en la tabla P 63 del apéndice web del último metaanálisis de la EBCTCG mostrando la mortalidad durante el primer año (no que los problemas cardiacos no puedan tardar más en presentarse) sin recurrencia del cáncer.

El médico Dr. Conklin en su revisión del 2005 sobre el uso de la coenzima Q10 (CoQ10) para la prevención de la cardiotoxicidad de las antraciclinas, apunta a una razón plausible de que el efecto tóxico sea especialmente intenso sobre el corazón: la membrana interna de las mitocondrias de las células cardiacas tienen una enzima particular que reduce las antraciclinas a metabolitos que desplazan a la CoQ10, pero sin llevar a cabo sus funciones de transporte de electrones en la mitocondria, dando lugar a un elevado estrés oxidativo diez veces mayor al que sufren otros órganos. Otros mecanismos de su toxicidad más detallados aún están siendo investigados (tesis de máster del 2015 al respecto).

Queda claro el interés por encontrar métodos de reducción de la cardiotoxicidad de las antraciclinas, siempre que se mantenga su efecto tóxico sobre las células cancerígenas.

Anticardiotoxicidad: CoQ10

Dado el mecanismo apuntado en el apartado anterior, resulta directa la conveniencia de comprobar si su suplementación puede reducir los efectos tóxicos de las antraciclinas.

Tal y como apunta el Dr. Conklin en su revisión, ya en 1978 Cortes et alter mostraban el efecto cardioprotector de la CoQ10 ante las antraciclinas en pacientes con cáncer de pulmón. Takimoto et alter en 1982 lo corroboraban en pacientes incluyendo casos con cáncer de mama. Este efecto sigue siendo estudiado a día de hoy en animales.

¿Cuál sería la única razón de no suplementar CoQ10 en enfermos de cáncer bajo tratamiento con antraciclinas?: si ello redujese la toxicidad de las mismas para las células cancerígenas, es decir, si redujese su efectividad sobre la mortalidad total. Dado que ya hace casi 40 años del estudio de Cortes et alter, además de los estudios in vitro de Greenlee et alter del 2012 y anteriores citados en él comprobando que el añadido de CoQ10 no menoscaba la efectividad de las antraciclinas como anticancerígenos, contamos con los siguientes ensayos en humanos comprobándolo:
Ya. Sí, ya están todos los que he encontrado. Si encontráis alguno más, avisad.

En fin, de igual manera que no deberíais salir de un búnker subterráneo a la calle por si os cae un meteorito cerca y os mata (ya hay un caso documentado), tampoco deberíais suplementar la CoQ10 durante el tratamiento con antraciclinas por si finalmente el efecto in vivo resulta ser el contrario que in vitro y sí reduce la eficacia anticancerígena de las mismas. Sí, es sarcástico. Cualquier mente racional vería en un análisis riesgo-beneficio la perentoriedad de la suplementación de CoQ10 mientras no sean llevados a cabo los ensayos doble ciego en humanos para comprobar que no menoscaba el tratamiento, no la acción contraria que es la que actualmente se lleva a cabo: no se comprueba (la CoQ10 es una sustancia endógena, no patentable, que podría incluso estorbar a futuras quimioterapias patentables al cotejarlas con antraciclinas más CoQ10) por lo tanto puedo seguir mirando para otro lado e ignorar la CoQ10.

Antitoxicidad y antitumoral: Yodo molecular

La única razón de ir después de la CoQ10... es porque la razón de la protección de la CoQ10 ante el daño por antraciclinas es más directa.

Haber ya hay médicos utilizando yodo molecular en altas dosis (decenas de miligramos) para tratar pacientes incluso con cáncer de pecho. En la entrada al respecto el dr. Dach (radiólogo) comenta unos cuantos casos de remisión con su uso por el dr. Brownstein (médico). El problema es que puede que estemos simplemente ante la serie de casos mejores, sin saber en cuántas pacientes han llevado a cabo el tratamiento y por tanto sin poder saber cómo de efectivo es: en el peor caso podría no serlo en absoluto y, bien las remisiones ser consecuencia de fallos de diagnóstico inicial (no fuese cáncer desde un principio), bien las remisiones haber sido espontáneas sin ser debido al tratamiento, bien fruto de un seguimiento pobre y diagnóstico de la remisión mal hecho (sí, en la web puedes encontrar casos curados que finalmente murieron de su cáncer). También el dr. Dach apunta a parte de la información que sigue.

Al menos dos grupos de investigadores, el del profesor Rösner en Alemania y el de la Dra. Aceves (bióloga) en Méjico, están dilucidando los efectos anticancerígenos tanto del yoduro como del yodo molecular en diversos tipos de cáncer. No sólo eso, sino que el grupo de la Dra. Aceves ha iniciado ya un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con cáncer de mama donde a la quimioterapia con antraciclinas (epirrubicina) se le añadía tratamiento oral de yodo molecular (5mg/día) o placebo. ¿El resultado?: reducción de efectos adversos, inclusive la cardiotoxicidad, al tiempo que potencia la efectividad anticancerígena del tratamiento. En el 2011 en su ponencia en un congreso expusieron resultados preliminares con 14 pacientes por rama con cáncer de mama avanzado (estadios III y IV; parece que a partir de estadio IIIB se requiere reducir el tamaño del tumor con quimioterapia antes de operar):
  • Remisión completa tras quimioterapia en el 33% de las pacientes que recibieron el tratamiento oral de yodo molecular.
  • Clínicamente significativos menores valores de un marcador de daño cardiaco: la kinasa CK-MB fue de 21'5 ± 3'8 en el grupo de quimioterapia más placebo frente a 8'0 ± 2'6 UI/ml en el grupo de quimioterapia más yodo molecular. Al contrario de resultados sólo estadísticamente significativos, en este caso podemos observar en el resultado de media más/menos desviación típica (aproximadamente el 95% de todos los resultados de las pacientes estarán en la media más/menos dos veces la desviación típica), que prácticamente todas las tratadas con yodo tendrán menor daño cardiaco que cualquiera de las que reciben placebo.
Parece que el estudio aún está en marcha (o en fase de publicación), pero los resultados se mantienen con 40 pacientes por rama, además de constatar unos efectos adversos generales (náuseas, diarrea) menores.

En el caso concreto de la doxorrubicina como quimioterapia, el grupo de la Dra. Aceves ha investigado en animales con resultados positivos.

Tal y como comenta el dr. Dach, el único problema serio de la suplementación con dosis elevadas de yodo puede surgir en el caso de tener deficiencia de selenio, además de posibilidad de obtener una TSH elevada en análisis de la función tiroidea, sin indicar en este caso daño a la tiroides (ésta regula también la captación de yodo en función del ya absorbido). No mediando prisa (no es el caso con diagnóstico de cáncer de mama), lo más prudente es suplementar yodo empezando con dosis bajas, tras quizás unas semanas suplementando selenio; de mediar prisa... los pacientes del estudio de la Dra. Aceves parece que iniciaron la suplementación de golpe (yo simplemente subiría más rápido, al tiempo que añadiría selenio desde el principio). Como apuntaba en el foro de Alfonso, hay más información al respecto del selenio en las entradas del blog de Ana Muñiz Sal Yodada, ¿Amigo o enemigo de tu tiroides?, Selenio y Hashimoto, la necesidad de reducir los anticuerpos, y en inglés el par de entradas de Mario Iwakura en el blog de los Jaminet, y otras del dr. Dach al respecto del selenio y su importancia para la tiroides.

Antitoxicidad: Ayuno y autofagia


Está medianamente bien establecido el beneficio en cuanto a limitación de la toxicidad de la quimioterapia mediante el ayuno alrededor de los días de tratamiento, parece que sin limitar, en la mayoría de tipos de cáncer, su efectividad. Este efecto parece ir mediado principalmente por la regulación a la baja del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1); al mismo tiempo el ayuno promoverá la cetosis (independiente de la quimioterapia una dieta cetogénica podría ser directamente anticancerígenaexposición extensa al respecto la tenéis en el blog de Alfonso— o como mínimo parece frenar el desarrollo del cáncer; a ver si finalmente hay financiación para comprobarlo) y la autofagia celular (limpieza interior a la célula de proteínas marcadas para reciclaje).


La información disponible en cuanto a la conveniencia o no de promover la autofagia en el caso del cáncer está lejos de ser concluyente, menos todavía en el caso del cáncer de mama, tal y como exponen Maycotte y Thorburn. Aún así, parece que en el caso concreto de la doxorrubicina la promoción de la autofagia pudiera aumentar la supervivencia, al menos en ratones, aunque pudiera ser más por reducir la toxicidad del tratamiento (incluyendo cardiotoxicidad) que por ayudar al efecto tóxico sobre las células cancerosas. Es por ello que en el caso del cáncer de mama, no tengo en absoluto claro si, una vez limitada la toxicidad de las antraciclinas con CoQ10 y yodo, la contribución del ayuno y su consiguiente promoción de la autofagia es probable que tenga un efecto neto positivo o negativo. En nuestro caso fuimos por el camino de en medio con restricción de proteínas el día previo y el propio de la quimioterapia, que parece reducir también la IGF-1 al tiempo que protege, en menor medida que el ayuno total, de la toxicidad de la quimioterapia a las células sanas. Además nuestra dieta, quizá no llegando a ser cetogénica, sí que es reducida en carbohidratos (menos de 150g la mayoría de los días).

Reducción de cardiotoxicidad: Ejercicio físico

Abundan experimentos en animales donde se comprueba el efecto cardioprotector del ejercicio físico durante el envenenamiento con antraciclinas (revisión del 2012, estudio publicado en el 2015).

Tiene mayor dificultad, sin embargo, promover el ejercicio físico durante la quimioterapia en humanos, mientras te hinchan con corticosteroides y tienes que sufrir los efectos adversos de la quimioterapia; también parece que se pueden obtener beneficios promoviendo el ejercicio físico tras el tratamiento. Ambas temporizaciones del ejercicio físico (concurrente o posterior a la quimioterapia) son evaluados en la revisión por Brenner et alter del 2014 (la revisión de Kirkham et alter de este año se centra más en el ejercicio concurrente con la quimioterapia):
  • El beneficio, incluyendo en mortalidad total, del ejercicio durante el tratamiento con quimioterapia parece circunscribirse a una mayor adherencia al tratamiento completo de quimioterapia pautado antes de su inicio.
  • El posible beneficio con el ejercicio posterior al tratamiento parece obtenerse por la reducción del IGF-1.
Queda claro que es interesante intentar incorporar el ejercicio físico que sea posible durante el tratamiento (ahí ya tendremos cardioprotección de los métodos anteriores... o sea que sin pasarse) y, más importante (mi impresión), con posterioridad al tratamiento.


Conclusiones

Existe la impresión generalizada (la que ya no comparto) de que los comités de expertos están integrados por las mentes más brillantes en sus campos (ya he analizado el brillo de los encargados de promover el consumo de estatinas), así como de que cualquier tratamiento prometedor es rápidamente estudiado en profundidad independientemente de su rentabilidad económica. Ambas son erróneas.

En su caso, más grave, Alfonso consiguió establecer una relación fructífera con una oncóloga abierta a incorporar métodos externos a las guías oficiales; sí, obviamente será una táctica más prudente y útil... si se encuentra al oncólogo adecuado. Tal y como le comentaba a Alfonso, nuestro enfoque durante todo el tratamiento para el cáncer de mama fue de pasar desapercibidos, tomando nosotros las decisiones sobre las terapias complementarias. En el único punto donde dimos la nota fue en pedir las eficacias estimadas en el caso concreto (el personal clínico dispone de la herramienta web adjuvantonline para obtenerlas) para tomar la decisión de si tomar tamoxifeno o no; dos veces; como le comentaba a Alfonso, no las obtuvimos.

Nuestro enfoque supuso durante las antraciclinas suplementar CoQ10 (diario, mayor dosis en las 12 horas anteriores a la sesión de quimioterapia) y yodo molecular (ídem.; con éste seguimos), y ayuno de proteínas (desde desayuno del día anterior hasta cena del día del tratamiento), reduciendo al mínimo otros suplementos. En el momento de empezar la quimioterapia ni había localizado el ensayo de la Dra. Aceves, ni habían publicado el estudio sobre incremento de superviviencia por estatinas en que me he basado para las estimaciones gráficas. Ni siquiera dudé de que la quimioterapia tuviese una eficacia considerable en cuanto a reducción de la mortalidad global y no busqué los números. Por tanto nuestro enfoque, hasta el tamoxifeno, fue sólo de encontrar terapias complementarias prometedoras.

Por último, es importante prestar atención a otros factores como estar en buenos niveles de vitamina D (implica suplementar, dadas las instrucciones de evitar el sol sin protección por culpa de la quimioterapia), que siempre será una buena apuesta por la supervivencia, así como quizá proceder con suplementación de niacina (en ésta aún no estamos).