La estadística aplicada pertenece al mismo campo que el ilusionismo, por eso es maravillosa tanto si te das cuenta como si no.
A. P.
Antes
de nada, y dada la selección del título, explicitar lo obvio: todos
vamos a morir. No creo que haya que jugar con la información disponible
para hacer parecer peor a las estatinas de lo que ya parecen; por ello
esta entrada.
Dado que esta entrada introduce métodos
de cálculo que pudieran requerir tiempo extra para entender cómo se
obtienen, si sólo estáis interesados en cuáles son las conclusiones o
queréis haceros una idea rápida de qué va (con ejemplo metafórico para
entender las preguntas incluido) sentíos libres de pinchar
aquí para ir directamente al resumen.
Un grupo de investigación danés ha publicado hace poco
un artículo donde analizan en distintos ensayos clínicos aleatorizados publicados comparando
estatinas frente a placebo e incluyendo gráficas de mortalidad acumulada, qué
promedio
de ganancia en tiempo de vida (para todos los sujetos bajo estatinas)
durante la duración del correspondiente ensayo es atribuible al consumo
de estatinas. Este estudio ha sido altamente citado en la red,
incluyendo blogs como el del doctor Kendrick (quien ya
con anterioridad afeó la exageración de llamar
salvar vidas a
postergar ligeramente la muerte) donde
comento parte de lo que os expongo aquí.
Dado
que estoy leyendo conclusiones que no se desprenden del estudio,
generalizando de manera incorrecta los resultados obtenidos más allá del
alcance concreto del análisis, voy a exponeros en esta entrada tanto la
réplica del método empleado por Kristensen
et alter* (yo con
captura de pantalla y Xfig en Ubuntu) así como la extensión que habría
que realizar para intentar estimar la respuesta a la que todos los
comentaristas que he visto están intentando responder en realidad;
también diré por qué no tiene sentido.
El método de Kristensen et alter*
Como ya he especificado, este grupo de investigación intenta responder a la pregunta:
¿cuál es el promedio del tiempo en que ha postergado la muerte a todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo? Dado lo crucial y concreto de la pregunta, traduzco lo que ellos mismos dicen en el segundo párrafo del apartado "Exposición" (
Discussion) de su artículo (página 2; mis negritas):
Primero, este análisis sólo estima la ganancia en supervivencia
conseguida durante la duración de los ensayos. Tras la finalización de
los ensayos, los sujetos tratados seguirán acumulando ganancia de
supervivencia mientras haya una diferencia en mortalidad acumulada entre
las dos ramas del ensayo.
Lo único reseñable es que no incluyen la palabra "
promedio" porque siendo estrictos se trata de otro estimador de la media.
¿Cómo
calculan la susodicha ganancia en supervivencia? Su método lo explican
en el apéndice web del artículo. Lo explico yo aquí, a mi manera,
replicándolo para el mismo estudio, el LIPID, y apoyándome en gráficas
que espero que sean aclaratorias.
Kristensen
et alter*
parten de una gráfica publicada del ensayo donde se presentan las dos
curvas de mortalidad acumulada, tanto por los sujetos bajo estatinas
como los sujetos bajo placebo.
Así
tenemos en este caso como el eje de mortalidad abarca desde el 0% hasta
el 15% y el eje del tiempo desde 0 hasta 7 años. La mortalidad bajo
estatinas a los 6'1 años resulta ser del 11% mientras que bajo placebo
es del 14'1%.
A partir de esta gráfica inicial, se realizan los siguientes pasos:
- Se calcula la superficie M existente entre las dos curvas de mortalidad acumulada en función del tiempo. La coloreo en magenta. En este caso M = 17'4 cm2.
- Se calcula la superficie de un área auxiliar A, la cual representa en este ejemplo lo que ocupan un tiempo arbitrario, t=2
años de vida en este caso, del 10% (también arbitrario) de los sujetos
de una u otra rama (estatinas o placebo) del ensayo. La coloreo en
amarillo. En este caso A = 56'84 cm2.
- Esta superficie auxiliar, del 10% de los sujetos, se extiende implícitamente al área de referencia T
del 100% de los sujetos al dividirla por su altura, 10%=0'1, es decir,
multiplicarla por 10. La coloreo en turquesa. En este caso T = A/(10%) = 568'4 cm2.
- Por último, se realiza una regla de tres para, sabiendo que el área de referencia (T), área turquesa, representa 2 años (t)
para todos los sujetos bajo estatinas, obtener cuánto tiempo de
ganancia en supervivencia durante los 6'1 años del ensayo repartido
entre todos los consumidores de estatinas (m) supone el área entre curvas de mortalidad acumulada (M), área magenta. En este caso m = M • t / T = 17'4 • 2 / 568'4 = 0'06122 años • 365 días / (1 año) = 22'35 días.
Pues bien, esta ganancia de supervivencia durante los 6'1 años
del ensayo para cualquiera de los sujetos bajo estatinas de 22'35 días
calculada por mí, está suficientemente cerca del valor calculado por
Kristensen
et alter*: 22'07 días. Doy por validada mi aplicación de su método.
Explicación
Para entenderlo es útil imaginarse que tenemos exactamente
N=100 sujetos en cada
una de las dos ramas del ensayo: cada vez que muere uno en la rama de
sujetos bajo placebo, medimos el tiempo hasta que muere el
correspondiente en la rama de sujetos bajo estatinas (o alcanzamos el
límite del ensayo, aquí 6'1 años, aunque no veamos cuando muera). Así
estaremos sumando por cada sujeto bajo placebo (muerto o vivo al final del ensayo) lo que ha disfrutado de
más el correspondiente sujeto bajo estatinas con límite temporal el del
ensayo.
Así, tendríamos avanzando en el tiempo:
- Los dos primeros en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas,
mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos
magenta de la gráfica, uno un poco antes del primer año y otro un poco
después.
- Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo
placebo que el que está bajo estatinas. En la aplicación medimos las
longitudes de esas líneas (en mi caso la escala está en centímetros):
0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
- Del decimotercero al decimoquinto vemos cómo muere el sujeto bajo
placebo mientras el correspondiente bajo estatinas llega al final del
ensayo a los 6'1 años. Las correspondientes longitudes: 1'7, 1'1, 0'3.
- Del decimosexto al centésimo no habrá diferencia alguna pues tanto
bajo placebo como bajo estatinas llegan al final del ensayo. Ya no pongo
los correspondientes puntos.
¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia
durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos bajo
estatinas (muertos o vivos al final del ensayo)?:
- Para cada uno de ellos hay que medir cuánto mide en centímetros t
= 2 años de vida, para el cálculo del equivalente del área de
referencia turquesa: en mi caso las líneas turquesa miden 6 cm (es
decir, cada año ocupa 3 cm). Así el área turquesa será aproximada
en este caso sumando 100 veces (número de sujetos, de los cuales sólo
dibujo líneas turquesa de 17 y luego unos puntos suspensivos) estos 6
cm: T = N • 6 = 100•6 = 600 cm.
- La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos
por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los
correspondientes bajo estatinas (ya no pongo los 87 ceros): M =
0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 + 1'7 + 1'1 + 0'3 =
17'3 cm (es decir, 17'3/3 = 5'77 años acumulados extra por todos los
usuarios bajo estatinas respecto a los de placebo en la duración del
ensayo).
- Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los usuarios bajo estatinas: m = M • t / T = 17'3 • 2 / (N • 6) = (17'3/3)/N = 5'77 años / 100 = 0'0577 años • 365 días / (1 año) = 21'05 días.
Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar
de longitud a tiempo a la vez que realizamos un promedio al dividir por,
en este caso, el total de usuarios bajo estatinas.
Para que con estas
aproximaciones M y
T fuesen en realidad superficies (cm
2
en vez de cm), sólo tendríamos que asignar una altura en centímetros
para cada sujeto y multiplicar por dicho valor ambas (la separación
entre líneas horizontales de cada sujeto es de 1 cm en mi caso): no
cambiará el resultado al dividir posteriormente
M por
T.
Sin en vez de usar sólo
N=100
lo fuésemos incrementando, entonces el resultado iría acercándose desde
los 21'05 días al calculado con superficies, 22'34 días en mis
cálculos.
Por último, resaltar que puede no haber un número de sujetos
N real,
pues por ejemplo si el ensayo es finalizado antes de tiempo los sujetos
habrán estado un tiempo variable bajo tratamiento o placebo, pues no
son reclutados para el ensayo a la vez; es decir, habrá más usuarios
tanto vivos como muertos representados por las curvas de mortalidad
acumulada para valores bajos de tiempo que para valores altos.
Problemas de alcance del análisis
Estos resultados obtenidos por Kristensen
et alter*
adolecen, como principal problema, de falta del cálculo de intervalo de
confianza: sin él no sabemos cómo de cerca estamos del valor
real. Con suficientes datos, de los que no disponen Kristensen
et alter*, creo que podría intentar estimarse.
Además, tenemos problemas de interpretación de estos resultados:
- Obviamente los que aún están vivos al llegar al límite
en el grupo placebo hacen contribuir con CERO en aumento de
supervivencia a parte de los que están bajo tratamiento y siguen vivos.
- La
respuesta que dan no es a la pregunta: ¿cuánto se estima que aumenta la
supervivencia en tiempo por tomar el tratamiento por 6'1 años (o hasta morir antes)? Cierto,
habrá que extrapolar, pero es la pregunta que interpretan muchos que se está respondiendo.
- En
el caso de las estatinas hay dudas respecto a si vuelven a confluir las
líneas de mortalidad, como en el JUPITER, y obviamente estamos los que
sospechamos de que llegará el momento en que se crucen y los bajo
estatinas mueran antes de manera significativa.
Kristensen et alter* también comentan al respecto del añadido de supervivencia más allá del final del ensayo (mismo párrafo que antes):
Hay
unos pocos estudios con seguimiento a largo plazo después de los
ensayos de intervención cardiovascular mostrando que esta supervivencia
puede ser sustancial,17 pero también hay estudios mostrando que la mortalidad se vuelve similar en los dos grupos después de la terminación del ensayo.18
Sin embargo estos estudios se refieren a seguimiento de ambos grupos
cuando ya tienen el mismo tipo de medicación en ambas ramas, ambas bajo
estatinas tras el término del ensayo, y ya vemos que no lo suelen
medir... o siendo precisos no lo suelen publicar (a esto volveré).
- De no poder
responder a la pregunta de interés, creo que hay que responder a la que sí se puede:
¿cuánto se estima que han vivido más los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo por haber tomado el tratamiento?
Pues bien, os presentaré los cálculos de ésta última, así como
un cálculo conservador (sin suposiciones a favor ni en contra, no que
sea realista) del aumento de supervivencia por tomar estatinas.
Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo
Para
responder a esta pregunta nos fijamos en este caso en un área entre
curvas más reducida, abarcando sólo hasta donde podemos obtener el
aumento de supervivencia total de los sujetos bajo estatinas, es decir,
sólo fijándonos en los que mueren durante la duración del ensayo. Así el
área magenta abarca hasta la recta horizontal donde se alcanza el 11%
de muertos, el producido bajo estatinas durante la duración del ensayo.
Esta vez
M = 14'05 cm
2.
Asimismo nos
fijamos esta vez en un área de referencia que no sólo abarca exactamente
el mismo porcentaje de población que de muertos bajo estatinas al final
del ensayo (11% en este caso), sino que no se le aplicará escalado de
ningún tipo para llegar al 100%, como sí se hacia en el método original
para responder a la otra pregunta. Esta vez
T = 63'8 cm
2.
De este modo obtenemos el
promedio
de cuánto han vivido más los muertos bajo estatinas (11%) respecto a
los que tomaban placebo. En este caso el tiempo a mayores que resulta
aplicando la regla de tres
m =
M •
t /
T = 14'05 • 2 / 63'8 = 0'4404 años • 365 días / (1 año) = 160'8 días (unos 5 meses).
Explicación
Volviendo a la interpretación donde consideramos que tenemos exactamente
N=100
sujetos en cada
una de las dos ramas del ensayo. En este caso estaremos contabilizando
sólo el tiempo extra vivido por los muertos bajo estatinas respecto a
los correspondientes bajo placebo.
Así, tendremos avanzando en el tiempo, sólo los dos primeros grupos:
- Los dos primeros en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas,
mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos
de la gráfica.
- Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo
placebo que el que está bajo estatinas, dando lugar a las longitudes: 0'4, 0'9, 1'5,
1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia
durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos muertos bajo
estatinas? La diferencia será que aquí repartimos entre los
n=11 muertos bajo estatinas, no entre el total
N=100:
- Tendremos que t = 2 años de vida seguirá midiendo 6 cm. En este caso el área turquesa se aproxima sumando n=11 veces
(número de muertos bajo estatinas) estos 6 cm: T = n • 6 = 11•6 = 66.
- La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la
aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo
placebo y los correspondientes bajo estatinas (esta vez pongo los ceros, que son pocos): M = 0 + 0 + 0'4 + 0'9 +
1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 = 14'2 cm (es
decir, 14'2/3 = 4'73 años acumulados extra por los muertos bajo
estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo en la duración del ensayo).
- Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los muertos bajo estatinas: m = M • t / T = 14'2 • 2 / (n • 6) = (14'2/3)/n = 4'73 años / 11 = 0'4303 años • 365 días / (1 año) = 157'06 días.
Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar
de longitud a tiempo a la vez que computamos un promedio al dividir
por, en este caso, el número de muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo.
Sin en vez de usar sólo
N=100
lo fuésemos incrementando, aumentando en consecuencia también
n, entonces el resultado iría acercándose desde
los 157'06 días al calculado con superficies, 160'8 días en mis
cálculos.
Estadísticos de interés
Así el beneficio total durante
la duración del ensayo, el LIPID en este caso, por haber tomado
estatinas en vez de placebo durante esos 6'1 años lo podemos descomponer
en:
- Un 11% han muerto tras vivir un promedio de 160'8 días extra.
- Un 14'1%-11%=3'1% aún siguen vivos cuando sin estatinas estimamos
que ya estarían muertos. Hay dos medidas relacionadas, también de
interés:
- El inverso nos da el NNT (Number Needed to Treat): número
necesario de pacientes que hay que tratar para que uno de ellos extra
siga vivo al final del periodo (en este caso 6'1 años), 100/3'1=32'26.
- Su relación con la mortalidad bajo placebo nos da el riesgo
relativo, 11/14'1 = 0'78, y la reducción relativa de riesgo
3'1/14'1=22%. Éste par de denostados estadísticos son, sin embargo,
útiles para contestar a las preguntas: de morirme dentro de los 6'1
primeros años por no haber tomado estatinas, ¿con qué probabilidad me hubiese salvado la vida (añadido unos meses para llegar vivo a los 6'1 años) de haberlas tomado?, pues del 22%; incluso más interesante, ¿con que probabilidad hubiese muerto igual de haber tomado estatinas?,
pues del 1-22%=3'1/14'1=78%. Espero que veáis lo cutre de la
efectividad del tratamiento incluso en ensayos favorables como el LIPID.
- Un 100%-14'1%=85'9% no han obtenido beneficio en supervivencia durante esos 6'1 años porque seguirían vivos de todas formas.
Relacionando todos con el NNT, tendremos que de cada 32'26 sujetos tratados con estatinas :
- 1 salvado,
- 32'26•11% = 3'55 muertos igualmente, tras vivir un promedio de 160'8 días extra,
- 32'26•(1-14'1%) = 27'71 supervivientes tomen lo que tomen.
Sustituir esta información por el simple
promedio de
ganancia para todos los sujetos bajo estatinas, vivos o muertos al
acabar el ensayo, es (espero que concordéis) simplificar de más y
perder información realmente útil.
Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo: Aproximación
Podéis llamarme vago, pero no he ido a realizar el análisis de las gráficas de todos los ensayos estudiados por Kristensen
et alter*. En su lugar he estimado aproximadamente cuál sería la ganancia para los muertos bajo estatinas basándome en su medida.
Si el área entre curvas incluyese no sólo la magenta, calculada por Kristensen
et alter*,
sino también la extensión de vida completa hasta que la mortalidad bajo
estatinas alcanzase la mortalidad bajo placebo medida durante el ensayo
(14'1%), entonces podríamos calcular la supervivencia extra
promedio
de los 14'1% primeros en morir bajo estatinas simplemente teniendo en
cuenta que el área de referencia ha de ser de una altura del 14'1% y no
del 100% de los cálculos originales, es decir, simplemente tendríamos
que dividir por 14'1% su resultado:
m =
M •
t / (
T•14'1%);
el área de referencia pasa a corresponder al 14'1% de sujetos. Dado que
en realidad no incluyen el área verde, nuestro cálculo se quedará por
debajo (previsiblemente también en el resto de estudios), dado que es
equivalente a que el 3'1% de los sujetos bajo estatinas muriesen
exactamente a los 6'1 años.
Sí, este método es una
chapuza, pero nos dará una idea de por dónde andará el valor de interés
sin tener que replicar todo el esfuerzo de Kristensen
et alter*.
Realizando el cálculo para el LIPID:
22'05/0'141 = 156'4 días
Como vemos suficientemente cerca del calculado en el apartado anterior (
exacto
para los primeros 11% muertos bajo estatinas) 160'8 días, como para
sernos útil para evaluar los resultados. Extendiendo así la aproximación
a los ensayos estudiados por Kristensen
et alter* tenemos:
- Prevención secundaria:
- 4S (4.444 sujetos, año 1994): 27'18/0'123 = 221'0 días extra para el 8'7% de muertos bajo estatinas en los 5'8 años del ensayo.
- LIPID (9.014 sujetos, año 1998): 22'05/0'14 = 157'5 (
160'8) días extra para el 11% de muertos bajo estatinas en los 6'1 años del ensayo.
- GISSI-P (4.271 sujetos, año 2000): 1'76/0'0413 = 42'6 días extra
para el 3'37% de muertos bajo estatinas en los 2 años del ensayo.
- CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas en los 2'7 años del ensayo.
- GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0
días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo en los 4'4 años del ensayo.
- Prevención primaria:
- Alto sesgo (parados antes de finalizar, o sin análisis de intención de tratar en el caso del MEGA, tal y como refiero en otra entrada):
- ASCOT-LLA (19.342 sujetos, año 2003): 1'99/0'041 = 48'5 días extra
para el 3'6% de muertos bajo estatinas en los 3'5 años del ensayo.
- CARDS (2.838 sujetos, año 2004): 18'66/0'058 = 321'7 días extra para
el 4'3% de muertos bajo estatinas en los 4'8 años del ensayo.
- MEGA (7.832 sujetos, año 2006): 4'42/0'0166 = 266'3 días extra para
el 1'11% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo.
- JUPITER (17.802 sujetos, año 2008): 7'26/0'0277 = 262'1 días extra
para el 2'22% de muertos bajo estatinas en los 4 años —la mediana de
duración fue de 1'9 años— del ensayo.
- Bajo sesgo:
- WOSCOPS (6.595 sujetos, año 1995): 9'33/0'041 = 227'6 días extra
para el 3'2% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo (44% de
fumadores).
- ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4
→ 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de
muertos bajo estatinas) en los 6 años del ensayo (hipertensos).
Sí, números negativos es que ha habido tendencia a morir antes
bajo estatinas que bajo placebo, en cuyo caso dividimos por la
mortalidad máxima, bajo estatinas en el caso del GISSI-HF, bajo placebo
en el caso del ALLHAT-LLT... sí, curioso este último:
El ALLHAT-LLT fue el único
ensayo no patrocinado por las farmacéuticas. Si pensáis que este hecho
no importa... podéis empezar leyendo sobre
el ensayo 329.
Después podéis leer sobre
el veneno Vioxx (
ya os lo menté en su día). Al destaparse el engaño, hubo
una serie de cambios de normativa en EE.UU.
obligando, entre otras cosas, a registrar los ensayos clínicos (las
cucas de las Farmacéuticas no publicaban los ensayos realizados que no
favorecían sus intereses) a partir del año 2004. Internacionalmente ha
habido
presiones similares, incluyendo
obligatoriedad de registro antes de reclutar sujetos
para poder posteriormente ser publicados. ¿En qué lugar dejan estos
hechos a los resultados de ensayos promovidos por las Farmacéuticas
anteriores a 2004?: pues en que no se merecen la credibilidad que
algunos les otorgan.
No que el masaje de datos tengamos por cierto que se acaba en 2004, pues, como
ha resaltado también el doctor Kendrick,
es curioso cómo las incidencias de efectos adversos de estatinas y
placebos siempre quedan próximas en el mismo ensayo mientras difieren
grandemente si comparamos ensayos distintos. Es más, la alegría con la
que terminan antes de tiempo los ensayos, también es
altamente criticada. Obviamente no nos dejará ver las consecuencias ni a medio plazo de los tratamientos.
[Añadido el 19/XII/2015]
No os perdáis al respecto del cambio de tendencia a partir de 2004 en los resultados de las estatinas,
la entrada correspondiente de Vicente. Tampoco os perdáis
la también suya sobre el estudio IMPROVE-IT
demostrando lo inteligente de machacar el colesterol LDL (el
malo) hasta el suelo.
Con todo lo expuesto, ¿de qué ensayos deberíamos fiarnos más? Pues ya os los he recalcado en negrita:
- En prevención secundaria: tentativamente del GISSI-HF y del CORONA,
por ser publicados con posterioridad al 2004; habría que comprobar si
fueron registrados con antelación, al menos, a tener resultados
preliminares, y también que ni fueron parados antes de tiempo ni
obviaron el dar resultados de intención de tratar (importante cuando
puede haber abandonos debidos a los efectos adversos de la medicación).
- En prevención primaria: del ALLHAT-LLT, por no ser financiado por las Farmacéuticas.
Supervivencia extra por tomar estatinas durante la duración del ensayo
Dado
que lo prometido es deuda, explicaré qué habría que hacer para su
cálculo si pudiésemos considerar que tanto los perjuicios de las
estatinas como sus beneficios fuesen de corta duración y desaparecieran
al poco de interrumpir el tratamiento.
La
suposición conservadora a realizar consiste en suponer que tanto la
curva de mortalidad de sujetos bajo estatinas como la de bajo placebo
tendrán el mismo comportamiento a partir del 11%, el último punto donde
tenemos datos individuales para ambas, es decir, suponemos que no habrá
ninguna diferencia a favor o en contra de las estatinas más allá de
donde hemos podido medir. Esto supone extender la última diferencia en
supervivencia, el lado superior marcado en rojo (2'4 cm) del área
magenta, hasta el final de las vidas de todos los individuos: se
mantienen las dos curvas de mortalidad a la misma distancia horizontal
hasta que no queden supervivientes. Esta supervivencia extra del último
muerto bajo estatinas durante la duración del LIPID resulta:
2'4 cm • año/(3 cm) • 365 días/(1 año) = 292 días,
que
si la extendemos al resto de individuos bajo estatinas (1-11%=89%), nos
permite estimar la media de supervivencia añadida por haber estado
tomando estatinas durante 6'1 años en el LIPID:
292 • 89% + 160'8 • 11% = 277'6 días.
Supongo que os percatáis de lo poco razonable de intentar esta extrapolación en el caso del ALLHAT-LLT.
Problema de alcance del análisis
En realidad creo que
el método de estimación anterior es defendible (entiéndase, útil para
valorar intervenciones) cuando el periodo bajo tratamiento es
considerablemente menor al de medición, lo cual ocurre por ejemplo con
la quimioterapia (tamoxifeno incluido). No siendo el caso aquí, donde
las estatinas no sólo se toman durante todo el periodo de medición sino
que se entienden como tratamiento crónico, no creo que aporte ningún
tipo de información útil.
Es más, no sólo la respuesta
es de poco interés, sino que ni tan siquiera responde a la pregunta que
se plantea en realidad la gente:
¿cuánto es previsible que aumente mi esperanza de vida si tomo estatinas hasta el final de mis días?
Si intentar responder a la anterior es de optimistas, ésta ya ni os
cuento: sinceramente creo que de seguir tomando estatinas es previsible
que el
menoscabo en el control de glucemia provocado
tarde o temprano consiga inclinar la balanza en favor del placebo
incluso en el marco del (dudoso) beneficio en prevención secundaria.
Por
ello considero que hay que centrarse en la información desagregada (los
del anterior apartado de estadísticos de interés) y no realizar
pronósticos de ningún tipo extrapolando los resultados hacia el futuro.
¿A qué pregunta intentan contestar Kristensen
et alter*? Antes de explicitarla aquí, os pone
Vicente un ejemplo para entenderlo:
Un empresario decide gratificar a sus 100 empleados con una paga extra.
La paga extra será diferente para cada uno, y la irá entregando de forma
gradual, pues no tiene el dinero necesario para hacerlo de golpe.
Al cabo de 6 meses 10 de los empleados ya han recibido su "sobre", y en término medio han recibido 1500 euros.
¿Concluimos
que la paga extra es poco importante, porque en término medio, contando
a todos los trabajadores, incluidos los 90 que todavía no han recibido
el sobre, se han recibido 150 euros? ¿Es eso cierto? ¿está siendo de 150
euros en media la gratificación?
¿O concluimos
que lo que se sabe es que los 10 que ya han recibido el sobre han
recibido en media 1500 euros, y que de los 90 restantes no se tiene el
dato?
Pues bien, Kristensen
et alter* responden
a la equivalente de cuál ha sido la gratificación media de todos los
empleados en 6 meses, con respuesta de 150 euros:
¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo clínico?
Preguntarnos sobre cuál será la gratificación media que finalmente recibirán todos los empleados se traduce en este caso en:
¿cuál es la supervivencia extra si tomo estatinas durante un tiempo dado (replicando la duración de algún ensayo)?
A pesar de que es la información en la que
está interesada la gente, intentar contestarla no es sino dárnoslas de
clarividentes.
En realidad la información más útil es
la que nos da la respuesta a la pregunta cuál ha sido el promedio de la
gratificación para los que ya la han recibido (y también qué porcentaje
suponen éstos del total):
¿cuál es el promedio de incremento de
supervivencia de los consumidores de estatinas muertos durante la
duración del ensayo clínico?, y su correspondiente ¿qué porcentaje
de consumidores de estatinas murieron? Ampliando y modificando
ligeramente, contaremos con unos estadísticos sencillos que nos
permitirán valorar los tratamientos para una duración dada:
- mortalidad bajo placebo,
- número necesario tratar (NNT) para salvar a uno,
- supervivencia extra de los muertos bajo estatinas.
Ésta es la información de interés que se puede estimar a partir de los resultados originales y los obtenidos por Kristensen
et alter.
Ahora bien, ¿son de igual confianza todos los estudios analizados? Pues
no. La confianza hay que ganársela, y dado que las Farmacéuticas han
hecho todo lo necesario para perderla, no es inteligente valorar los
estudios analizados por Kristensen
et alter como si todos ellos
tuviesen el mismo grado de credibilidad. Es por ello que os recomiendo
que os fijéis en los resultados de sólo tres estudios, dos para
prevención secundaria:
- CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días
extra para el 29% de muertos bajo estatinas (30'4% de muertos bajo
placebo, NNT de 71) en los 2'7 años del ensayo;
- GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0
días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo (28'8% de muertos bajo estatinas, NNT de -143) en los 4'4 años del ensayo;
y uno para prevención primaria:
- ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de
muertos bajo estatinas, NNT de 250) en los 6 años del ensayo (hipertensos).
A pesar de hacer un análisis crítico de la evidencia
disponible, no hay que olvidar el sesgo que introduce la disponibilidad
de las gráficas que permiten el análisis de Kristensen
et alter* o similares:
- No todas publican dichas gráficas.
- Analizando simplemente el beneficio en mortalidad total de todos los ensayos de prevención primaria publicados con una mínima limpieza de los más sesgados tal y como hace la Therapeutics Initiative, da lugar a un riesgo relativo de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'90 a 1'08), tal y como os comenté ya en la otra entrada.
Si tras leer ésta y
mi anterior entrada
aún sois tan ingenuos para considerar prudente tomar estatinas en
prevención primaria (e incluso en secundaria, visto lo visto, habría que
investigarlo en mayor profundidad)... pues no puedo hacer otra cosa más
que desearos suerte, otra vez.
[Añadido el 19/XII/2015]
Por cierto, si alguien va a dejar las estatinas, que tenga en cuenta
la recomendación del doctor Graveline de reducir dosis paulatinamente, efectos secundarios mediante.
*
[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura
et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como
me ha corregido Athaic la forma completa no es
et alter sino que dependerá del sexo de los autores:
et alii como masculino (¿genérico?),
et aliae como femenino, o
et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que
et alia sería correcta en cualquier caso.
Ahí están los datos y cada uno que decida qué quiere creer.
Es un poco extraño que gente tan supuestamente inteligente haga cálculos estadísticos tan absurdos como el que desmenuzas en esta entrada. Tal y como lo expones, parece obvio que sólo los datos de los muertos son conocidos y por tanto pueden participar en el promedio de "extensión" de vida. No me imagino cómo se puede argumentar lo contrario.
El problema de interpretación de resultados estadísticos está por todas partes. Por ejemplo tenemos el caso del Dr. Brownstein que afirma (mis negritas): "De hecho, las estatinas son efectivas para aproximadamente un 1% de los que la toman. En otras palabras, las estatinas fallan al 99% de aquellos que la toman." Es como si por tomar vitamina D durante 5 años hubiese una mortalidad menor en un 1% y dijésemos que falla al 99% de quien la tomase. La frase no hay por dónde cogerla.
Tengo que añadir enlaces a tu par de entradas, sobre el 2004 y sobre el IMPROVE-IT.
¡Un abrazo!
Añado enlace a la recomendación del doctor Graveline de reducir paulatinamente la dosis de estatinas.
Quisiera saber tu opinión.
Gracias.
Paqui.