COVID-19: vitamina D

Viendo el domingo el título de un artículo en el Mundo, Cómo fortalecer nuestro sistema inmune y aumentar las defensas contra los virus, y sabiendo cómo a principios de este mes la dra. Entrena Castillo et alter^* publicaron el éxito en prevención de ingreso en UCI y fallecimiento de dosis elevadas de vitamina D semiactiva (25-OH-vitamina-D, también denotada calcidiol, calcifediol e hidroferol) en enfermos ingresados en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba por la COVID-19, cabría esperar el prudente inicio de una campaña de concienciación de la población y de los sanitarios de la importancia de un buen nivel de de vitamina D (semiactiva) en sangre... Tal y como expresa la autora del artículo:

¿Son fiables los suplementos para prevenir el coronavirus?

No. No existen complementos alimenticios ni multivitamínicos que prevengan, traten o curen la infección por coronavirus... por mucho que lo anuncien influencers o el famoso televisivo de turno.

¡Vaya!, menos de un mes y ya alguien ha falsado el ensayo clínico controlado aleatorizado de Córdoba, que siguiendo la referencia enlazada por Enfermera Saturada al  documento del 26 de marzo de este año debe haber sido directamente la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición: y luego habrá quien diga que no son eficientes nuestros organismos públicos, incluyendo el Ministerio del Tiempo.

 

En fin, antes de comentar el estudio de la dra. Entrena et alter^*, os pongo información breve sobre los indicios epidemiológicos que ya apuntaban a la conveniencia de no tener la vitamina D por los suelos, así como un pequeño apunte a la somera intervención de la vitamina D en el sistema inmune.

 

Epidemiología

 

Sin ánimo de ser exhustivo, exploro una muestra de los estudios disponibles. Comento primero los tres estudios positivos comentados en el artículo del dr.  Nigel Rulewski (aporta más información de la que voy a poner), copiando sus figuras; luego incluyo un par de positivos más comentados por Henry Lahore en su página resumen del 17 de septiembre; sigo con el estudio negativo (no soy consciente de ningún otro) apuntado en WebMD; finalizo con el estudio de inferencia de causalidad à la Pearl indexado por Henry Lahore.

Alipio

El estudio epidemiológico retrospectivo sobre 212 casos en 3 hospitales escrito a principios de abril por Alipio en Filipinas (sin revisión por pares y parece que sin publicar en revista científica), mostrando mayor riesgo de enfermedad grave cuanto menor el nivel de vitamina D semiactiva en sangre. 50nmol/l equivale a 20ng/ml en las unidades utilizadas por aquí en los análisis.

 

Raharusuna et alter^*

Estudio de similares características sobre 780 casos escrito a finales de abril por Raharusuna et alter^*, mostrando mayor mortalidad cuanto menor nivel de vitamina D semiactiva en sangre. Comentado más en profundidad y con nuevos análisis por un grupo alemán tras ser acusados los autores indonesios de fraude en los datos, parece.

Ilie et alter^*

El estudio epidemiológico a nivel poblacional de Ilie et alter^* publicado en mayo, constatando una mayor mortalidad en aquellos países con un menor nivel medio de vitamina D semiactiva en sangre. Sí, España figura con nivel medio de calcidiol en sangre menor que los países escandinavos.

Kaufman et alter^*

Estudio epidemiológico retrospectivo sobre 190.000 pacientes de EEUU con muestra enviada a un laboratorio clínico para identificar infección por SARS-CoV-2 y con analítica de nivel de vitamina D semiactivada en los 12 meses previos, mostró una menor incidencia de infección en aquellos con mayores niveles de vitamina D.

Radujkovic et alter^*

Estudio epidemiológico sobre 185 pacientes tratados en el Hospital Universitario de Heidelberg, corroborando la menor mortalidad con niveles de calcidiol en sangre superiores a 12ng/ml.

Hastie et alter^*

Estudio epidemiológico sobre 348.598 participantes con medición de hace entre 10 a 14 años de nivel de calcidiol sanguíneo, encontrando una ligera correlación inversa de ésta con resultado positivo de infección por SARS-CoV-2 en 449 de 1.474 tests realizados sin ajustes, pero sin encontrarla tras la corrección de 13 factores de confusión, incluyendo tensión arterial, diabetes y enfermedad crónica donde se sospecha efecto directo de la vitamina D. La corrección a ciegas, por acostumbrados que estén los epidemiólogos a su uso, no está justificada desde los avances realizados por el grupo de investigación de Judea Pearl. Aquí entra el siguiente artículo.

Davies et alter^*

Estudio sobre modelos causales con el fin de dilucidar si la correlación observada entre los niveles de vitamina D en pacientes de SARS-CoV-2 y la gravedad de la misma es debido a causalidad (efectos de la vitamina D) o simple coincidencia (vitamina D baja en los que están mal de salud, por medicación o por tomar menos sol, por ejemplo), llegando a la conclusión de que la relación SÍ es causal.

 

Mecanismos

Sin ser exhaustivos, y sin entrar en el papel general modulador de la vitamina D en el sistema inmune. Grant identifica dos: tanto producción promovida por la vitamina D de catelicidina y defensinas (antibióticos de producción propia), como la reducción del riesgo de tormenta de citoquinas por la reducción de la producción de citoquinas proinflamatorias. Como apunta Henry Lahore, la vitamina D también mejora la inmunidad vía células T lo que implicaría mayor inmunidad al SARS-CoV-2 que la identificada con anticuerpos, y explicaría la situación observada en Suecia, donde parece haberse conseguido inmunidad grupal con sólo un 20% de la población con anticuerpos.

Si, además, la hipótesis de tormenta de bradiquinina provocada por el SARS-CoV-2 propuesta por Daniel Jacobson y su grupo resulta cierta, también la vitamina D tiene un papel regulador indirecto como él mismo comenta.

Ensayo aleatorizado

El estudio clínico controlado aleatorizado desarrollado en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba fue un estudio piloto englobado dentro de uno mayor. De 76 pacientes ingresados por COVID-19 confirmada, 26 pacientes recibieron sólo el tratamiento estándar mientras 50 también recibieron calcidiol oral al ingreso en dosis de unas 21.000UI, y a los días 3 y 7 y posteriormente de manera semanal en dosis de unas 10.000UI. Si bien estas dosis no parecen muy elevadas, al ser más eficiente en subir el nivel de calcidiol en sangre el utilizar la vitamina D semiactiva —estimado en 5 veces más eficiente que la vitamina D estándar por Cashman et alter^* (2012)—, puede ser suficiente para mostrar un efecto si éste existe.

El resultado fue que 13 (50%) de los pacientes del grupo de control tuvieron que ser trasladados a la UCI, mientras que en el grupo de intervención con calcidiol sólo fue necesario en 1 (2%) paciente (p < 0'001). Finalmente fallecieron 2 pacientes de los del grupo de control y ninguno en el grupo de intervención. Dado el pequeño tamaño de la población bajo estudio, algunas incógnitas han de dilucidarse con ensayo más grande, dado que por ejemplo el grupo de intervención tenía menos hipertensos (grupo de riesgo) pero más pacientes transplantados (también grupo de riesgo, pero donde se sospecha menor mortalidad... pero mayor incidencia de ingreso en UCI).

[Añadido el 21/XI/2020]

Publicado hace unos días otro estudio de intervención aleatorizado, el SHADE, en pacientes leves con niveles bajos de vitamina D: triple de recuperados a los 21 días (PCR negativo) entre los que recibieron tratamiento con vitamina D respecto a los que no.

Conclusión

Que en el metaanálisis de ensayos aleatorizados de Ilie et alter^* (2017), comentado por el dr. Rulewski, comprobasen cómo dosis diarias o semanales de vitamina D reduce la incidencia de infecciones respiratorias agudas, no significa que vaya a hacer lo mismo con la COVID-19. Que el ensayo piloto de la dra. Entrena et alter^* supusiese una mejora en el curso de la enfermedad, no quiere decir que no pueda ser falsado en un ensayo más grande. Mientras esperamos que el resultado sea corroborado por ensayos clínicos más grandes, podemos hacer dos cosas:

• Genuflexionar y obedecer: dejemos caer nuestro nivel de calcidiol en sangre este otoño/invierno, que si el comité de expertos de Illa y Simón no han dicho nada al respecto será que el hallazgo no es importante y lo que sí nos va a salvar a nosotros y a nuestros mayores, si llegamos allá, será una vacuna, que aún no sabemos si alguna de ellas será eficaz y segura.
• Suplementar vitamina D en dosis suficientemente generosas para subir nuestro nivel de calcidiol en sangre. Según Grant, por ejemplo, 5.000UI/día de la vitamina D estándar, que ya la semiactivará el cuerpo (principalmente hígado) y además tiene sus propios efectos directos, y quizás 10.000UI/día al inicio (un par de semanas) para alcanzar antes un buen nivel.
  

Personalmente todos los que me caen cerca ya estaban en unos 3.000–5.000UI/día al no tomar el sol, los de 3.000UI/día porque hemos saturado al cabo de un par de años de estar tomando vitamina D y ahora con menos dosis mantenemos nivel en torno a 60ng/ml de calcidiol en sangre. No veo razón para cambio alguno.

Por cierto, en marzo ya os prevenía frente a la hiperinsulinemia (también conocida como síndrome metabólico, sospechoso de existir si vuestro cociente de triglicéridos entre colesterol HDL es superior a 3'5 en varones o 2'5 en mujeres) en tiempos de la COVID-19. Cooper et alter^* (2020) relacionan ésta con la vitamina D y el magnesio, proponiendo una línea de acción conjunta.

* [Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.

COVID-19: vitamina C; hiperinsulinemia; otros.

Simplemente por recopilar cosas interesantes, según mi opinión, al respecto del COVID-19, para aquellos que no les importa perder el tiempo leyendo desinformación no fiable.

Vitamina C

En la entrada anterior ya he informado del ensayo aleatorizado sobre el uso de vitamina C intravenosa en pacientes graves (ya reclutando), así como del mecanismo principal de acción ya COMPROBADO por el grupo de Fowler en sepsis en animales, in vitro y en pacientes humanos, sobre el que se basa la hipótesis de que reducirá mortalidad (aunque, otra vez, se ponga como medición secundaria).

Figura 3 de Fowler et alter^* (2019)

El increíble p-valor menguante. Fuente: Jiajia et alter^* (2020) (vía George Henderson)

[Añadido el 21/IV/2020]
El dr. Fowler tiene una presentación hablando de la mortalidad y altas de la UCI en los primeros 4 días, los de duración del tratamiento:

• Mortalidad de 19/83 en el grupo placebo y 4/84 en el grupo de intervención con vitamina C intravenosa: p=0'068%.
• Alta de la UCI de 1/83 en el grupo placebo y 9/84 en el grupo de intervención: p=0'96%.

Empleando estadística rigurosa para considerar un evento como estadísticamente significativo sólo si la probabilidad de obtener ese mismo resultado o más extremo (favoreciendo a la intervención o al placebo) por puro azar es menor al 5%, implica hacer ajustes al nivel de significación en los p valores de las múltiples medidas, como por ejemplo con la corrección de Bonferroni: 5%/n con n el número de medidas distintas. ¿Cuántas medidas realizaron en el estudio CITRIS-ALI?: 3 principales y 46 secundarias, 49 en total. Si añadimos dos más, tanto la mortalidad como las altas de la UCI en los primeros 4 días, n=49+2 y para tener un resultado estadísticamente significativo su p valor ha de cumplir: p<5%/51=0'098%. El de la mortalidad en los 4 primeros días, mientras dura el tratamiento, es p=0'068%<0'098%. Sólo tanto despreciando la mortalidad total como medida objetivamente principal de un ensayo clínico con muertes, como pensando que estas dos medidas añadidas las he pescado de entre un conjunto ilimitado de medidas irrelevantes simplemente para poder afirmar significación estadística, se puede mirar para otro lado y quedarse tan ancho.

Habrá quien no espere a los resultados (fecha prevista 30/IX/2020), incluido el personal médico que siga el protocolo de actuación de Shangái (incluye corticosteroides, eso sí).

[Actualizado el 20/III/2020]
El dr. Cheng nos resume (vídeo) los resultados del dr. Mao tratando en el hospital Ruijing en Shangái aproximadamente 50 casos moderados (10g diarios) a severos (20g) por 7–10 días: todos recuperados y dados de alta. En un caso grave se le inyectaron 50g en 4 horas, con mejoría patente en ese tiempo.

De todas formas, no deja de ser interesante echar un vistazo a algunos de los indicios (no concluyentes) previos de los que se disponía antes del ensayo aleatorizado fase II multicentro del grupo de Fowler, para apreciar la velocidad con la que se estudian sustancias no patentables:

• Primer caso anecdótico de complicación respiratoria en pulmonía (cianótico) tratado por el dr. Klenner con vitamina C intramuscular, a domicilio, con mejoría a la media hora: 1943 (una cuenta sencilla, a partir del año de publicación de los resultados de Klenner y de Fowler: 2019-1953=66 años).
• Experiencia clínica del dr. Cathcart con vitamina C oral, publicado en 1981, comentado en libro traducido al español. 
• En 2009 a Allan Smith lo iban a desconectar del soporte vital tras complicarse su gripe porcina: un médico, ante la insistencia de los familiares y por dejarlos tranquilos antes de desconectarlo, accedió a ponerle vitamina C intravenosa, 50g en dos veces. Mejoró (en realidad por el paso de un autobús). Le bajaron la dosis. Los familiares terminaron dándole vitamina C encapsulada en liposomas en cuanto pudo tragar.

Si estáis considerando uniros al grupo de los que saturamos en vitamina C ante catarros, gripes y demás sospechas de virus, como en el caso de COVID-19, recordad que la complicación grave por ingestión de vitamina C en dosis altas (aparte deficiencia genética de la enzima G6PD, donde aún así en la clínica Riordan han puesto tratamiento intravenoso con 25g de vitamina C), la nefropatía por oxalatos, sólo está documentada que ocurra en situaciones como deshidratación, trasplante de riñón previo, malabsorción de grasas (por medicamentos o tras cirugía bariátrica, entre otros) o insuficiencia renal.

De animaros, ¿cómo proceder con ascorbato sódico en polvo?:

1. Al menos dejar transcurrir 2 horas desde comida, por aprovecharla.
2. Cucharada de té rasa o colmada en vaso y pico de agua (con generosidad en caso de colmada).
3. Tras 1/2 hora a 1 hora, si no has saturado ir al punto 2.
4. Espaciar dosis al volver tras unas horas.

De proceder con pastillas, y si los síntomas son acuciantes, tomad 1 cada 5 minutos con abundante agua.

[Añadido el 20/III/2020]
Para que tengáis una referencia, he subido un corto vídeo sobre la dosis que tomo yo, cucharada de té rasa, pesándola en una báscula: 4g.

¿Cómo sabremos que hemos saturado?: no se absorbe más → retiene agua en los intestinos → rugir de tripas o diarrea suave (sin retortijones). La dosis necesaria dependerá de la enfermedad, según ya había comprobado el dr. Cathcart.

¿Dónde podéis comprar la vitamina C? Os pongo algunas de las tiendas en Internet:

• [Añadido el 24-XII-2021] Ascorbato sódico barato y medio rápido (1kg, 12'6€).
  
• Ascorbato sódico caro (250g, 27'90€).
• Ascorbato sódico barato (250g–5kg, 5'99–91'99£).
• [Añadido el 29-III-2020] Ácido ascórbico (150g, 5'16€), me han comentado que lo sirven en 2 días (no sé ahora con la intesificación de actividades a suspender encuadradas en el estado de alarma). 
• E-301 (1–25kg, no pone el precio), para panaderías. 

¿Si mejoráis, cuándo sabréis si es probable que haya contribuido a ello la vitamina C y no simplemente porque ibais a mejorar igual?: esperemos que en octubre de este año. ¿Por qué molestarse entonces y tomarla ahora?: por si acaso sí va a ser efectiva como lo es la inyectable en el caso de la sepsis. Sí, hay que tomar una decisión ante información incompleta: no hay seguridad de que tomes la correcta. Personalmente el análisis riesgo/beneficio apoya saturar en vitamina C con los primeros síntomas que hagan sospechar una infección vírica; a estas alturas ya es cuestión de credibilidad (no, no hablo de Linus Pauling), y por el momento los difuntos médicos Klenner y Cathcart para mí la tienen mientras no se falsen sus hipótesis: eficacia de vitamina C intravenosa en dosis alta por un lado y de vitamina C oral hasta saturación por otro, en mantenerte vivo y acelerar tu curación ante infección vírica; también la tiene el dr. Levy (médico cardiólogo) al respecto de la vitamina C encapsulada en liposomas ante las susodichas infecciones víricas.

Por si alguien va por la ruta de vitamina C encapsulada en liposomas, pudiera ser que tomar 4–6g dos o tres veces al día (media hora antes de comidas) sea suficiente. Tiendas y marcas, por ejemplo Altrient, California Gold Nutrition o Aurora.

Hiperinsulinemia

En el informe chino publicado hace unos días sobre el COVID-19 (vía Henry Lahore), se constata la mayor mortalidad que la media (2'6%) en aquellos pacientes con algunas enfermedades previas, todas ellas asociadas con hiperinsulinemia (insulina en sangre elevada) consecuencia de la resistencia a la insulina:

• enfermedad cardiovascular (10'5%),
• diabetes (7'3%) ,
• enfermedad pulmonar oclusiva crónica (6'3%),
• hipertensión (6'0%),
• cáncer (5'6%).

Eso sí, también podría ser que la comparación con la tasa de mortalidad media no tenga en cuenta la edad (mayor mortalidad en personas mayores que será más probable que tengan alguna de estas enfermedades crónicas): habrá que esperar a un artículo futuro.

[Añadido el 28/III/2020]
Otro indicio. Tal y como comenta Mark Sisson, el mejor predictor según el estudio en China de Jingyuan et alter^* (2020) es la ratio neutrófilos a linfocitos, elevado en el síndrome metabólico (hiperinsulinemia).
De ser finalmente real que sea más grave el COVID-19 ante hiperinsulinemia (según la hipótesis de Petro porque el virus aprovecharía la mayor cantidad de insulina para replicarse más velozmente) entonces sí que habría tenido sentido haber intentado reducir ese estado de exceso de insulina:

• dieta cetogénica,
• ayuno,
• ejercicio (antes de enfermar, claro). 

Análisis riesgo/beneficio de las tres: riesgo nulo, beneficio posible.

[Añadido el 2/VII/2021] 

También en  literatura científica, enviado en junio y publicado en septiembre, se percatan de la relación obvia: Relationships between hyperinsulinaemia, magnesium, vitamin D, thrombosis and COVID-19: rationale for clinical management.

 

[Añadido el 13/I/2022]

Shin et alter^* han descubierto (vía Guðmundur Jóhannsson) uno de los mecanismos por los que la hiperinsulinemia hace más grave la infección del SARS-CoV-2: promueve la generación de una proteína (GRP78) que facilita la entrada del virus a las células.

Source: Lowering blood insulin levels could lower your risk of getting COVID-19

¿Será posible salir del grupo de riesgo? Los indicios apuntan a que sí (añadido el 3/VII/2021: comentado en el blog de Virta Health):

Origen: ponencia con datos de Virta Health (vía bussinesswire)

Otros

¿Alguna acción más a considerar?, aunque sea más especulativa (o no) que las anteriores.

Fiebre

Hipótesis del dr. Chan Kan Ping de que el coronavirus de 2002, el SARS-CoV, pudiera ser sensible a la alta temperatura corporal. Ya he comentado en otra entrada cómo no es sensato reducir la fiebre con antitérmicos, y más si ni tan siquiera sube de 40°C. Tal y como apunta George Henderson no es prudente tomar paracetamol ante infección vírica cuando los datos disponibles, en animales infectados con gripe, indica mayor mortalidad. El extendido uso de los antitérmicos, escudado en el estúpido "tratar el malestar", sólo se entiende en enfermedad leve, por la inercia y por dar satisfacción al impulso de actuar y hacer algo... si os lleva al uso de antitérmicos sabed que estaréis tomando aun potencial peor decisión que el uso de homeopatía.

Selenio

Esta conexión, apuntada por George Henderson, ya es inaccionable, pero la pongo para completar. Parece que, al igual que el virus de la gripe, el SARS-CoV-2 mutaría más rápido ante deficiencia de selenio. Inaccionable porque habría que garantizar plenitud de selenio para todo el mundo.


[Añadido el 20/III/2020]
La vitamina D yo personalmente la veo más como tratamiento de fondo, no como medida de choque. Aún así, el que no se haya preocupado por mantener buenos niveles durante el otoño/invierno puede suplementar, primeros días con mayor cantidad, De todos modos, como medida de choque no estoy muy convencido de su efectividad.

[Añadido el 8/XII/2020] Pues sí parece que ir con dosis elevadas cuando ya se tienen síntomas sí sirve para acelerar la recuperación y quizás evitar complicaciones.

 
Finalmente merece la pena, sobre todo si no podéis ir a saturar en vitamina C, que echéis un vistazo a las estrategias comentadas por Alfonso.

[Añadido del 20/III/2020, 2ª edición]
Buenos niveles de vitamina D es plausible que reduzca la probabilidad de la complicación grave: síndrome de dificultad respiratoria aguda.

*[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.

Vitamina C: síndrome de dificultad respiratoria aguda

A día de hoy ya habréis leído en la prensa generalista, en Facebook (¡ja!) y en blogs bien posicionados en las búsquedas en Google (¡ja, ja!), al respecto del arranque de tres ensayos clínicos controlados y aleatorizados en China sobre el uso de vitamina C inyectable en pacientes infectados con el nuevo coronavirus, el COVID-19. El primero, sobre enfermos graves, ya figura preinscrito en ClinicalTrials.gov desde el 11 de febrero.

Si queréis leer más al respecto, habréis de informaros en la web de la denostada Medicina Ortomolecular, en su servicio de noticias (o, desde ayer, en la página web del dr. yo me apunto a todo Mercola):

• El 13 de febrero Andrew W. Saul (naturópata... que también defiende el pensamiento mágico homeopático —no hay nadie perfecto, y no es aconsejable tirar la fruta fresca con la podrida—) informa sobre el susodicho primer ensayo clínico.
• El 16 de febrero se unen 4 médicos, entre ellos el dr. Levy (autor de, entre otros libros, Primal Panacea, del que os comenté su bibliografía sobre las 5 primeras formas de 20 que tiene la vitamina C de potenciar el sistema inmune), para comentar los presumibles mecanismos de acción que permiten hipotetizar la efectividad de la vitamina C intravenosa para reducir la mortalidad en infecciones tales como las de coronavirus y virus  de la gripe.
• El 21 de febrero Andrew W. Saul informa sobre el arranque de dos ensayos más, uno de ellos sobre enfermos no tan graves.

La información importante, por si a alguien no le apetece esperar a que le den permiso a tomar vitamina C en caso de que nos alcance antes el coronavirus, es cuál es el mecanismo principal que explicaría el potencial efecto positivo de la vitamina C llegado el caso, por lo que lo que sigue está fuertemente basado en el segundo artículo, del 16 de febrero... pero antes un pequeño apunte sobre la vitamina C en sepsis.

Sepsis: vitamina C y dr. Fowler

Ya en mi entrada en inglés sobre la vitamina C he comentado el trabajo del grupo del dr. Fowler sobre su efecto en el caso de la sepsis:

• Mecanismo identificado con estudio in vitro y en ratones del 2013: dosis elevada de vitamina C impide la última andanada desesperada de los neutrófilos, la formación de la trampa extracelular, causante del daño pulmonar que llevó a la muerte de todos los ratones en el grupo de control (0 supervivientes de 7) por 3 muertos de los tratados con vitamina C (4 supervivientes de 7); la probabilidad de obtener este resultado o más extremo (más supervivientes en el grupo tratado) por puro azar es del 0'17%. Esta trampa extracelular de los neutrófilos se observa en los pulmones de los pacientes con el síndrome de dificultad respiratoria aguda.
  

  

  Figura 7 de Fowled et alter^* (2013) mostrando in vitro la inhibición por vitamina C (C y F) de la trampa extracelular por los neutrófilos (B y E)

• Ensayo aleatorizado de fase I en enfermos graves de sepsis, con grupo placebo con 8 pacientes y con dos grupos de intervención durante 4 días, uno con 8 pacientes y dosis de 50 mg/kg/24 h, y otro con 8 pacientes y dosis de 200 mg/kg/24 h. La mortalidad a los 28 días (sí, 24 después de acabar el tratamiento), fue de 62'5% en el grupo placebo y 44'4% en los grupos con tratamiento: la probabilidad de darse el mismo resultado o más favorable para los grupos de tratamiento por azar es del 14'6%.

Allí comentaba sobre el ensayo fase II multicentro iniciado... del que ya tenemos resultados:

• Dosis de 50mg/kg/6 h (unos 3'5g cada 6 horas para un paciente de 70kg) de vitamina C durante 4 días.
• No mejoran respecto al placebo las medidas principales del ensayo, las auténticamente importantes: ni a los 4 días el puntaje de evaluación de fallo orgánico relacionado con la sepsis (mejora de 3 puntos en el grupo bajo vitamina C, 3'5 en el grupo bajo placebo, p=0'9), por un lado, ni a los 7 días los niveles de proteína C reactiva (54'1 vs 46'1 μg/mL, p=0'33) y trombomodulina (14'5 vs 13'8 ng/mL, p=0'7), por otro.
• Mejoran ligeramente medidas totalmente de relleno sin importancia alguna, tales como la mortalidad al cabo de 24 días de acabado el tratamiento, del 29'8% en el grupo bajo vitamina C frente al 46'3% en el grupo bajo placebo (p=0'03).

Figura 3 de Fowler et alter^* (2019)

¿Qué ocurre con la mortalidad al cabo de 4 días (duración del tratamiento)?: aunque alguna mente inocente pudiera pensar que el beneficio inicial de la vitamina C, bajando a una mortalidad de aproximadamente el 4% (¿4?/84) desde aproximadamente el 27% (¿22?/83) del placebo (p=0'0001 [Corrección el 21/IV/2020: se me fue la mano y sobra un 0, p=0'001; más en la siguiente entrada]), debería continuar de mantenerse el tratamiento más allá de los 4 días, la alta toxicidad de la vitamina C (¡JA, JA, JA, JA!) desaconseja totalmente prolongarlo, por lo cual es un resultado espúreo totalmente ignorable y prescindible; que las medidas principales no hayan mejorado (por culpa de que morían menos pacientes  graves), no hace sino apoyar claramente tal ninguneo.

Inciso: resultado estadísticamente significativo

Para los que aún no veáis claro por qué la mortalidad total no es una medida principal objetiva de un ensayo sobre pacientes con sepsis, os lo explico con otro ejemplo clarísimo en diseño de ensayo más liviano (sin muertos):

• estudiese el impacto del chocolate negro en una dieta de adelgazamiento baja en carbohidratos,
• selecciónense medidas de lo más variopintas, unas 18, desde colesterol hasta bienestar, pasando por la intrascendente bajada de peso,
• mágicamente para tener un resultado estadísticamente significativo real, el valor p de la medida concreta ha de estar por debajo de 0'05/18=0'0028.

Et voilà! Conseguir potencial bajada de peso con p<0'05 pero p>0'0028 en un ensayo de adelgazamiento deja de ser estadísticamente significativo: sólo tienes que añadir a priori todas las medidas gilipollas que se te ocurran. Quizás penséis que este ensayo sobre chocolate negro no se le ocurriría a nadie... os equivocaríais, que hay investigadores intelectuales donde los haya que han demostrado la estupidez de considerar ni tan siquiera la hipótesis de que el chocolate negro ayude a nada: os presento a John Bohannon. Los que no hemos sido agraciados con tanta inteligencia, y que no nos merecemos compartir planeta con semejante cerebro privilegiado, consideramos que el valor p no es gran cosa (y 0'05 no es un valor mágico) y que desde luego las medidas principales objetivas (muerte en ensayo donde sea altamente probable y pérdida de peso en un ensayo de adelgazamiento) no dependen de qué se les haya ocurrido medir a mayores: si dan p<0'05 o cerca, exigen ser investigados en mayor profundidad mientras tentativamente se consideran eficaces y se aplican ya (si baja toxicidad, simple aplicación de análisis riesgo/beneficio) mientras no sean falsadas posteriormente sus eficacias; el resto es, bien simple metodolatría de los intelectuales pero idiotas, caso del chocolate negro, bien el imperio de la burocracia, como hipotetiza Josh Farkas sobre el ensayo de sepsis (requisitos para obtener financiación del NIH).

Yo sólo veo dos posibilidades prácticas: bien nos lobotomizamos para estar al nivel de John Bohannon, bien prescindimos de todo lo que no sean datos puros de sus trabajos y analizamos personalmente los resultados.

Sepsis: popurri y dr. Malik

Siguiendo los resultado previos tanto de vitamina C, del ensayo de fase I del dr. Fowler, como otros de hidrocortisona y tiamina (vitamina B1), el dr. Marik procedió a tratar sus pacientes de sepsis con los tres (Josh Farkas nos explica las razones de sospechar sinergia, es decir, mejor resultado aplicando las terapias de forma conjunta que aplicándolas cada una de ellas por separado), publicando los resultados positivos de una comparación antes/después de implementar el protocolo en 2017.

Figura 1 de Marik et alter^* (2017)

Similar resultado positivo encontraron Wald et alter^* (2020) en comparación caso/control (también parte de controles históricos) en pacientes pediátricos tanto del combinado frente a tratamiento estándar como combinado frente a sólo hidrocortisona.

El problema es que, no siendo ensayos aleatorizados, ambos resultados son prometedores pero requieren validación posterior, dado que el uso de controles históricos (antes de implantar el protocolo) suele sobreestimar el efecto de la intervención, como ya informaba Sacks et alter^* en 1982.

Pues bien, en el ensayo aleatorizado comparando el cóctel de hidrocortisona con vitamina C y tiamina frente a sólo hidrocortisona de Fujii et alter^* (2020) no encontró efectividad de añadir vitamina C: podemos dar por falsado el efecto sinérgico entre hidrocortisona y vitamina C.

¿Qué es más probable que ocurra en el tratamiento de la sepsis? Pues me temo que se impondrá la hidrocortisona sin llegar a comparar vitamina C sola frente a ella. Eso sí, que una vez ingresados ya no esté en nuestras manos el tratamiento, no significa que no podamos tratar de impedir llegar a ese extremo tratándonos nosotros con lo que creamos más eficaz y seguro (la hidrocortisona puede aumentar el riesgo de infecciones porque debilita el sistema inmune).

Coronavirus y síndrome de dificultad respiratoria aguda

Pues bien, el mecanismo de daño pulmonar que se da en la sepsis, parece ser también el mecanismo de daño pulmonar en la neumonitis inducida por el virus de la gripe y por otros virus como rinovirus, enterovirus (caso de estudio del dr. Fowler tratando con vitamina C) y, también, coronavirus como el COVID-19. La pregunta que os debéis hacer es:

¿Por qué esperar al resultado de los ensayos aleatorizados en curso sobre vitamina C inyectable para el coronavirus COVID-19 antes de seguir la estrategia simple de saturar con vitamina C oral ante sospecha de infección vírica?

No que se vaya a poder estudiar como es debido la efectividad de la saturación con vitamina C oral, dado que saturar implica ineludiblemente romper el ciego (sí sería posible con vitamina C encapsulada en liposomas... poneos cómodos a ver si alguien hace los ensayos clínicos pertinentes), pero una larga experiencia clínica de doctores como Klenner, Cathcart y Levy nos permiten sospechar que sí es efectiva, y dada la baja toxicidad (salvo deshidratación o problemas renales serios) un análisis riesgo/beneficio debería impulsarnos a actuar: cada cual que tome libremente sus decisiones informadas (todo lo que le dejen).

*[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.

Fiebre y vitamina C

¿Podemos estar medianamente seguros de un efecto cuando no ha sido medido y corroborado en un ensayo aleatorizado? Pues usualmente no, no podremos estar mínimamente seguros de que los remedios que probamos están siendo realmente efectivos sólo con nuestra experiencia. Podríamos sentirnos acatarrados, saturar de vitamina C y pasados unos días nos encontramos mejor... y que hubiese ocurrido lo mismo sin tomarla, es decir, no podemos fiarnos del tiempo de duración como indicador de éxito si sólo estamos probándolo nosotros mismos.

¿Cómo podemos al menos discernir que sí el tomar vitamina C tiene algún efecto positivo real?: pues con experimento con retirada/reexposición en medidas suficientemente objetivas para no ser susceptibles de efecto placebo (y no tan duras como para no poder hacer la reexposición...). Pareciera que, para cerciorarse uno mismo del efecto o no de la vitamina C en infecciones víricas,  la fiebre sería un buen marcador. Ya comenté cómo el dr. Klenner en el descubrimiento de su efectividad observó la bajada de la fiebre en un caso de neumonía vírica... lo repito:

El Dr. Klenner cuenta en su artículo de 1953 (el Dr. Hemilä mantiene enlaces múltiples a la gran mayoría, supongo) cómo descubrió por accidente en 1943 la potente acción viricida de la vitamina C inyectable al suministrarle 2g (la portaba en su maletín para tratar diarrea en niños) por vía intramuscular a un paciente encamado en su casa con neumonía vírica como paliativo por haber desarrollado cianosis (el paciente estaba en su casa y rechazó la hospitalización para recibir oxígeno). Tras 30 minutos su respiración y su color habían mejorado. Seis horas después estaba tranquilamente cenando y su fiebre se había reducido considerablemente. Siguió suministrándole 1g por vía intramuscular cada 6 horas durante los 3 días siguientes, estando perfectamente al cabo de día y medio desde el inicio del tratamiento con vitamina C.

En este aspecto la vitamina C es casi siempre efectiva, parece, haciendo desaparecer la fiebre en un tiempo corto, incluso en bebés que no van a ser susceptibles a mostrar efecto placebo a la vitamina C sí y al ibuprofeno no, como nos cuentan dos amitambienmefuncionomismas, Ana (con su hijo de 17 meses en aquel entonces):

... comencé con 250mg, cuando tenía 38.4ºC y le dimos la misma dosis en intervalos de 25 minutos hasta que su estómago «rugió» alto y claro, había saturado con 1000mg. La fiebre estaba en 37ºC y bajó en escasos 5 minutos a 36.4ºC.

 y Elisa:

Tras lo cual sature el día de año nuevo a mi bebe de 14 meses con fiebre alta (39.5ºC) durante 2 días sin podérsela mantener baja con Ibuprofeno y paracetamol. A los 2.5 gramos bajo y no volvió a subir.

Vale... en este caso, si la fiebre no vuelve a subir si paramos de tomar vitamina C, quedaremos en la duda de si la fiebre ya iba a irse igual: sí, es una posibilidad y mientras no lo midan en ensayos aleatorizados no lo sabremos con certeza; no, es improbable que en tan corto periodo de tiempo entre saturar y bajar la fiebre, cuando sí se produce ese efecto, observación hecha ya desde 1953 (en vez de saturar, inyección), no haya causalidad implicada. Es decisión personal actuar en base al análisis riesgo/beneficio o esperar que realicen los ensayos clínicos aleatorizados confirmándolo.

Suponiendo que sí fuese efectiva, la duda que queda es: ¿es bueno bajar la fiebre ante una infección?

Eficacia del sistema inmune ante fiebre

Extracto de Pediatría: mitos y verdades de la fiebre:

MITO: Siempre hay que bajar la fiebre.

FALSO: El aumento de la temperatura corporal es beneficioso cuando hay una infección. Se ha demostrado que los mecanismos de defensa son más eficientes a temperaturas algo más elevadas que la normal y se ha visto que los virus y bacterias se multiplican menos cuando se produce fiebre.

Por recalcar, observación de otro pediatra:

La "fiebrefobia" es la primera causa de utilización de antitérmicos en niños. Es nuestra responsabilidad como sanitarios desdramatizar la fiebre y resaltar sus beneficiosos efectos ya que se trata de un mecanismo de defensa del organismo para combatir la infección.

¿Son estas afirmaciones correctas?, porque lo que estamos acostumbrados es a que nos den antitérmicos a la mínima, y a que te los pongan a la más leve fiebre cuando estás ingresado en el hospital. Veamos parte de la evidencia.

Desde, al menos, el estudio de Kluger et alter^* (1975) en lagartos (que al enfermar buscan subir su temperatura, comportamiento ya observado en peces), sabemos que la fiebre permite mayor eficacia del sistema inmune (mayor supervivencia) ante infección.

Supervivencia de lagartos tras infección en función de la temperatura (fuente: Kluger et al. 1975)

 

Uno de los estudios en humanos soportando el papel positivo de la fiebre en caso de infección, es el estudio epidemiológico de niños en Japón en 1994, se observó asociación congruente con lo anterior (no concluyente), con mayor uso medio de paracetamol en aquellos niños que terminaron con neumonía. El-Rahdi (2012) hace un completo repaso al tema, recopilando esta y otra evidencia de soporte, como por ejemplo:

La movilidad, fagocitosis y muerte de bacterias por leucocitos mononucleares  son significativamente mayores a temperaturas por encima de 40 °C. Temperaturas elevadas de 38 °C y 39 °C tienen un impacto directo positivo en la transformación de linfocitos, la generación de células citolíticas, actividad de células B y síntesis de inmunoglobulina [18].

Es por todo esto que reducir la fiebre no debería ser más que una consecuencia de una estrategia exitosa de lucha contra la infección, del tipo que sea, y nunca el fin mismo de la intervención, que es lo único que tenemos con los antipiréticos usuales (paracetamol, ibuprofeno, aspirina...). Esto es así incluso en el caso de las convulsiones febriles.

Fiebre y convulsiones febriles

A pesar de que en la revisión de El-Rahdi (2012) afirma que

Las convulsiones febriles son usualmente benignas y no causan daño cerebral.

tenemos el estudio de Dreier et alter^* (2019) apuntado por Ana donde han medido la asociación entre convulsiones febriles y futura epilepsia. Dado la posible (no demostrada...) relación causal (... podrían tanto unas como la otra tener una causa común, por ejemplo), parecería buena idea el tratar la fiebre para prevenir las convulsiones febriles, por si acaso. Sin embargo aquí El-Rahdi (2012) comenta:

Varios ensayos con rama de control placebo y aleatorizados en niños en riesgo de convulsiones febriles no encontraron evidencia alguna de que los antipiréticos paracetamol e ibuprofeno, con o sin diazepam, fuesen efectivos en la prevención de convulsiones febriles durante episodios febriles subsiguientes[27-29].

Conclusión clara, para mí: tratar la fiebre con paracetamol y/o ibuprofeno no tiene sentido alguno, por mucho que sea costumbre imperante.

Vitamina C y reducción de fiebre

¿Reduce la vitamina C la fiebre?: es plausible que sí lo suela hacer… pero de rebote y no sería lo importante per se, salvo en el caso de convulsiones febriles. A mí en estos 9 años siempre me ha sacado la fiebre al saturar… salvo una vez, que sería un virus "gordo", y aún así seguí tomándola, que con ella no ha habido nada que no resolviese en 3–5 días (a veces queda la tos durante unos días más, consecuencia del "fuego amigo" del sistema inmune, eso sí). De esta gripe a mi padre (confirmada en laboratorio, gripe A) y a una amiga de la familia no les sacó la fiebre (sobres de vitamina C encapsulada en liposomas), a mi padre seguramente por haber estado con un tratamiento algo fuerte de corticoides (bajan el sistema inmune), a ella sospecho que por el virus ser también "gordo" (eso sí, al tercer día de tomar vitamina C ya no tenía fiebre). ¿Estamos plenamente seguros de su efecto antitérmico?: pues todo lo que podemos estarlo sin realizar retirada/reexposición (yo no recuerdo haberlo hecho midiendo fiebre).

Conclusión

La fiebre no es mala en absoluto, y si baja con la vitamina C será señal de que ya no hará falta, y si no, será que aún hará algo positivo. Por supuesto esto es, mi opinión, la hipótesis más plausible mientras no se estudie la vitamina C con mayor profundidad: con la encapsulada en liposomas ya son posibles ensayos doble ciego para estudiarla correctamente… que nadie está haciendo; al menos con vitamina C intravenosa para sepsis sí que tenemos ya resultados.

Si sin esperar a ensayos clínicos aleatorizados queréis aseguraros del efecto positivo de la saturación de vitamina C mediante retirada/reexposición, elegid otro marcador, como congestión nasal en el caso del catarro. Recordad también toda la evidencia a favor.

*[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.