martes, 19 de diciembre de 2017

Receptor de vitamina D, suplementación y cáncer colorectal


Imagen de VitaminDservice (vía Henry Lahore)

Tras comentar en Twitter la asociación epidemiológica entre bajo nivel de calcidiol en sangre y cáncer de colon (Henry Lahore enlaza los estudios originales del Dr. Grant), a raíz del mensaje de promoción del libro póstumo de José Martín Tapias (a mí me avisó Sergi después), Centinel me apuntó hacia un estudio de intervención aleatorizado doble ciego por la Dra. Barry et alter en pacientes operados de cáncer colorrectal en el cual han medido el impacto de la suplementación con 1.000UI/día de vitamina D (aumento de calcidiol en sangre de media unos impresionantes 7'1ng/ml) en la recurrencia del susodicho cáncer: el que el efecto medido fuese positivo o negativo dependió de los alelos  concretos que se tuviesen cercanos al gen que codifica el receptor nuclear del calcitriol.

Tenemos 23 pares de cromosomas. Salvo algunos de los genes en el cromosomas X que no estarán en el Y —los cromosomas que definen nuestro sexo—, cada gen tiene dos versiones, una en cada uno del par de cromosomas: esos son los alelos. No sólo tenemos genes en los cromosomas, sino que hay secciones de ADN con funciones reguladoras en la expresión de los genes en sí: ahí también tendremos dos versiones o alelos, uno en cada cromosoma.

Pues bien, el mayor impacto, ya comentado en el resumen del artículo, lo tiene el que tengamos una mutación simple (variación en un nucleótido de los que compone el gen) en una posición especificada, ya comentado en el resumen del artículo:
El efecto de suplementación con vitamina D en adenomas avanzados, pero no en riesgo general de adenoma, varió significativamente de acuerdo al genotipo en dos SNPs del VDR (rs7968585 and rs731236) en desequilibrio de ligamiento (D′ = 0.98; r 2 = 0.6). Para rs7968585, entre los individuos con el genotipo AA (26%), la suplementación con vitamina D redujo el riesgo en un 64% (RR, 0.36; 95% IC, 0'19-0'69; P = 0'002; el riesgo absoluto decreció del 14'4% al 5'1%). Entre individuos con 1 o 2 alelos G (74%), la suplementación con vitamina D incremento el riesgo un 41% (RR, 1'41; 95% IC, 0'99-2'00; P = 0'05; el riesgo absoluto se incremento del 7'7% al 11'1%; P < 0'001 para la interacción).
SNP es polimorfimo en nucleótido simple, es decir, variaciones de uno a otro alelo en una sola posición. VDR se refiere al receptor nuclear del calcitriol. El desequilibrio de ligamiento indica que las variedades en las dos posiciones no se dan independientes una a la otra. Genotipo AA se refiere a tener el nucleótido adenosina en ambos alelos,  alelo G se refiere a tener el nucleótido guanina; ambos referidos a la misma posición del cromosoma especificada con rs7968585 (cercana al gen del VDR pero no en él, es decir, con labores de regulación de la expresión del mismo).

Origen: Módulo 4 del Aula Virtual de Biología Humana

Teniendo en cuenta que los nucleótidos en cada una de las dos mitades de la doble hélice de ADN se emparejan de manera determinista, bien adenina (A) con timina (T), bien guanina (G) con citosina (C), encontraremos la misma versión según nucleótido de la posición del receptor nuclear de calcidiol rs7968585 identificada como T para A o como C para G, habiendo sido usada la otra mitad de la cadena de ADN. Así ocurre por ejemplo en la base de datos ALFRED donde recoge la frecuencia de ambos alelos en diversas muestras de poblaciones a lo largo del globo: van desde el 97'4% de prevalencia del alelo T y 2'6% del C en la muestra de 15 personas de los Mbuti en África, hasta el 100% de prevalencia del alelo C en la muestra de 13 indígenas brasileños; en Europa la frecuencia de ambos alelos, T y C, es relativamente pareja (cercana al 50%) en las muestras analizadas.

El estudio de Dra. Barry et alter para ver la influencia genética se centró en los individuos de raza caucásica europea, por lo que la frecuencia del doble alelo AA (o equivalentemente TT) del 26% no está lejos del que cabría esperar si la incidencia de cáncer colorrectal no estuviese muy influida por los alelos con los que se cuente: 50% • 50% = 0'5 • 0'5 = 0'25 = 25%.


Resultados en estudios epidemiológicos para el rs7968585


Respecto a la incidencia de cáncer según los alelos clasificados por la posición rs7968585 del receptor nuclear de calcitriol, hay varios que llegan a resultados concordantes con el poco impacto, de haberlo. Así, por ejemplo, Martinaityte et alter no observaron mayor incidencia de cáncer para un alelo respecto al otro; sí observaron estadísticamente significativo mayor riesgo de diabetes para el par de alelos CC —equivalentemente GG—; ningún impacto, ni estadísticamente significativo ni no, para mortalidad total.

Respecto a mortalidad total, Ordóñez-Mena et alter  tampoco vieron impacto alguno; sí mayor frecuencia de enfermedad renal de base —ya diagnosticados al inicio del estudio— cuando se contaba con algún alelo G.

Obviando los estudios que no han observado impacto en nada reseñable,  otros han medido cierto impacto en otros resultados clínicos menores.

Butler et alter  encontraron impacto de los alelos según rs7968585 respecto a la edad de aparición de síntomas de Parkinson, aunque los efectos más potentes parecen venir por alelos según otras posiciones del gen. De manera parecida al estudio de intervención de la Dra. Barry sobre el cáncer colorrectal, aunque menos dramática, la suplementación con vitamina D como tratamiento del Parkinson en el estudio de Suzuki et alter tiene, bien efecto positivo, bien nulo, según la configuración genética del receptor nuclear de calcitriol (no por los alelos según rs7968585). Rimmelzwaan et alter realizaron una completa revisión sistemática el año pasado al respecto de todos los estudios relativos a la vitamina D y el Parkinson. Posteriores e interesantes, el estudio epidemiológico francés por Kavrietz et alter encontrando una relación cuadrática entre exposición a rayos ultravioleta y Parkinson  (recalco: no lineal, sino proporcional al cuadrado de la estimación de exposición), y el turco por Gezen-Ak et alter corroborando el impacto de la configuración genética del receptor nuclear de calcitriol.

Dr. Levin et alter presentan los resultados tanto de su estudio como del metaanálisis con otros estudios de los alelos según rs7968585 en el receptor nuclear del calcidiol sobre el efecto de nivel bajo de calcidiol en sangre en un resultado compuesto (fractura de cadera, infarto de miocardio, nuevo cáncer excepto de piel no melanoma, o muerte por cualquier causa) según se tenga algún alelo G:
Cada copia adicional del alelo menor en rs7968585 estuvo asociada con un HRR de 1'22 (95% IC, 1'09–1'36)
Dado este resultado, ha habido otros intentando comprobar el efecto en resultados más simples en otras cohortes, sin resultados de impacto estadísticamente significativo.


Valor P y significación estadística


Origen: ¿Qué es una puntuación z? ¿Qué es un valor P?

En la escuela de Neyman y Pearson el valor P (originario de Fisher) con valor igual o menor a 0'05 es tratado con las propiedad mágica dicotómica de otorgar interés o no a un resultado: si creéis que un resultado con P=0'049 es mucho más interesante que otro con P=0'051... tenéis un problema de juicio; está claro que a la especie humana le gusta esquivar la incertidumbre y no es algo nada recomendable.

La medida del valor P nos da información de cómo de probable es realizar un experimento donde la característica (en el estudio de la Dra. Barry et alter, tipo de alelo según rs7968585) no tenga ningún impacto real en la medida obtenida (en este caso recurrencia ante suplementación) y obtener aún así el mismo o más extremo (más favorable o más perjudicial, indicada por las zonas coloreadas distinto de amarillo a izquierda y a derecha en la figura) resultado.

Pues bien, uno de los problemas con el valor P (recomendable y asequiblemente legible el artículo de Colquhoun) consiste en interpretarlo con la probabilidad de que el resultado ya obtenido haya sido debido al azar: interpretación completamente incorrecta, por habitual que sea encontrarla. Una vez obtenido el resultado, la probabilidad de que éste haya sido debido al azar, denotémosla α(P) y no a un efecto real es bastante mayor tal y como también nos explica Berger. ¿Cuáles son las implicaciones en los resultados del trabajo de la Dra. Barry et alter? (obviando por el momento el efecto de las comparaciones múltiples):
  • P=0'002=0'2% resulta en α(P)≥3'26%: nos indica puede ser poco probable que el efecto de suplementación favorable para el genotipo AA no sea real.
  • P=0'05=5% resulta en α(P)≥28'9%: por un lado el 5%=1/20 nos indica que podríamos obtener este resultado en una de cada veinte réplicas de un hipotético experimento donde no haya efecto alguno, por otro el α(P)≥28'9% nos indica que la probabilidad de que el resultado concreto obtenido sea debido al azar es alto.
  • P<0'001 resulta en α(0'001)≥1'84%: nos indica que puede ser altamente improbable que el genotipo concreto no influya en el efecto obtenido con la suplementación.
Llegado este punto, la credibilidad del resultado obtenido antes de realizar el experimento —explícitamente asignado en el enfoque bayesiano, implícito en nuestro uso del resultado α(P)— ha de entrar a la hora de valorar nuestra toma de decisiones:

  • Resultados estadísticamente significativos (P<0'05) obtenidos con preparados homeopáticos serán poco confiables, dada la improbabilidad de que la memoria del agua (cadenas en los puentes de hidrógeno) capte y mantenga información sólo de la sustancia que nos interesa, y de que ésta persista cuando instilamos las gotas en pirulas de azúcar perdiendo la fase líquida.
  • Resultados estadísticamente significativos (P<0'05) obtenidos cuando estamos experimentando en humanos si el efecto medido in vitro y/o en animales persiste, será confiable dado el conocimiento previo.
  • Resultados estadísticamente significativos (P=0'05) como el de perjuicio obtenido para al menos un alelo G en rs7968585 en cuanto a recidiva de cáncer colorrectal agresivo con dosis baja de vitamina D oral, adolece de causa fisiológica previa que hiciese el resultado previsible, hasta donde he podido encontrar.
Aún mas, cuando el resultado obtenido para el valor P resulta de hacer varias comprobaciones, necesita ser corregido: si comprobamos el efecto de 20 entradas independientes sin efecto alguno en el resultado de un experimento, con alta probabilidad nos saldría una de ellas como con efecto estadísticamente significativo simplemente por azar.

Comprobando la significación estadística de 20 tipos (colores) de golosinas sobre el acné (fuente: xkcd)

La Dra. Barry et alter realizaron la consiguiente corrección teniendo en cuenta su estimación de 28 tests independientes realizados (comprobaron el efecto de 41 SNPs, pero estos están en desequilibrio de ligamiento entre sí, por eso la corrección a la baja), pasando el límite de resultado estadísticamente significativo de P<0'05 a P<0'05/28=0'002. ¿Implicaciones?: sólo el resultado positivo para genotivo GG del rs7968585 tiene un mínimo —por la corrección por comparaciones múltiples, el valor inferior posible de α(P) ya será mucho mayor al 3'26%, más bien cerca del 28'9%— de peso.

Consecuencia para la estrategia


Dado que mi abuelo materno (fallecido a edad suficientemente avanzada) tuvo cáncer de colon y Parkinson, me resulta de especial interés la relación de ambas patologías con la vitamina D. Aún así no me percaté del estudio de la Dra. Barry cuando lo comentó Henry Lahore, efecto de las vacaciones supongo.

¿Es relevante el resultado negativo de suplementación con vitamina D con algún alelo G del rs7968585? Pues obviamente dependerá de qué información añadida encontremos al respecto. Personalmente, y a la espera de más información, me inclino por un efecto nulo ante la suplementación baja de vitamina D (subir 7'1ng/ml en el nivel de calcidiol en sangre es indicativo de dosis cutre) y con receptor nuclear de calcitriol inadecuado antes que en un efecto negativo de la suplementación sean cual sean los genes. Seguiré con mi estrategia tal cual, buscando 50–60ng/ml durante todo el año, al tiempo que suplemento 2mg/día de vitamina K2-MK4 y, con menor constancia (mi dieta es rica en él), algo de magnesio.

Cada cual que proceda como considere oportuno.

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