martes, 25 de febrero de 2020

Vitamina C: síndrome de dificultad respiratoria aguda

A día de hoy ya habréis leído en la prensa generalista, en Facebook (¡ja!) y en blogs bien posicionados en las búsquedas en Google (¡ja, ja!), al respecto del arranque de tres ensayos clínicos controlados y aleatorizados en China sobre el uso de vitamina C inyectable en pacientes infectados con el nuevo coronavirus, el COVID-19. El primero, sobre enfermos graves, ya figura preinscrito en ClinicalTrials.gov desde el 11 de febrero.

Si queréis leer más al respecto, habréis de informaros en la web de la denostada Medicina Ortomolecular, en su servicio de noticias (o, desde ayer, en la página web del dr. yo me apunto a todo Mercola):
  • El 13 de febrero Andrew W. Saul (naturópata... que también defiende el pensamiento mágico homeopático —no hay nadie perfecto, y no es aconsejable tirar la fruta fresca con la podrida—) informa sobre el susodicho primer ensayo clínico.
  • El 16 de febrero se unen 4 médicos, entre ellos el dr. Levy (autor de, entre otros libros, Primal Panacea, del que os comenté su bibliografía sobre las 5 primeras formas de 20 que tiene la vitamina C de potenciar el sistema inmune), para comentar los presumibles mecanismos de acción que permiten hipotetizar la efectividad de la vitamina C intravenosa para reducir la mortalidad en infecciones tales como las de coronavirus y virus  de la gripe.
  • El 21 de febrero Andrew W. Saul informa sobre el arranque de dos ensayos más, uno de ellos sobre enfermos no tan graves.
La información importante, por si a alguien no le apetece esperar a que le den permiso a tomar vitamina C en caso de que nos alcance antes el coronavirus, es cuál es el mecanismo principal que explicaría el potencial efecto positivo de la vitamina C llegado el caso, por lo que lo que sigue está fuertemente basado en el segundo artículo, del 16 de febrero... pero antes un pequeño apunte sobre la vitamina C en sepsis.


Sepsis: vitamina C y dr. Fowler


Ya en mi entrada en inglés sobre la vitamina C he comentado el trabajo del grupo del dr. Fowler sobre su efecto en el caso de la sepsis:
  • Mecanismo identificado con estudio in vitro y en ratones del 2013: dosis elevada de vitamina C impide la última andanada desesperada de los neutrófilos, la formación de la trampa extracelular, causante del daño pulmonar que llevó a la muerte de todos los ratones en el grupo de control (0 supervivientes de 7) por 3 muertos de los tratados con vitamina C (4 supervivientes de 7); la probabilidad de obtener este resultado o más extremo (más supervivientes en el grupo tratado) por puro azar es del 0'17%. Esta trampa extracelular de los neutrófilos se observa en los pulmones de los pacientes con el síndrome de dificultad respiratoria aguda.
    Figura 7 de Fowler et alter (2013) mostrando in vitro la inhibición por vitamina C (C y F) de la trampa extracelular por los neutrófilos (B y E)
  • Ensayo aleatorizado de fase I en enfermos graves de sepsis, con grupo placebo con 8 pacientes y con dos grupos de intervención durante 4 días, uno con 8 pacientes y dosis de 50 mg/kg/24 h, y otro con 8 pacientes y dosis de 200 mg/kg/24 h. La mortalidad a los 28 días (sí, 24 después de acabar el tratamiento), fue de 62'5% en el grupo placebo y 44'4% en los grupos con tratamiento: la probabilidad de darse el mismo resultado o más favorable para los grupos de tratamiento por azar es del 14'6%.
Allí comentaba sobre el ensayo fase II multicentro iniciado... del que ya tenemos resultados:
  • Dosis de 50mg/kg/6 h (unos 3'5g cada 6 horas para un paciente de 70kg) de vitamina C durante 4 días.
  • No mejoran respecto al placebo las medidas principales del ensayo, las auténticamente importantes: ni a los 4 días el puntaje de evaluación de fallo orgánico relacionado con la sepsis (mejora de 3 puntos en el grupo bajo vitamina C, 3'5 en el grupo bajo placebo, p=0'9), por un lado, ni a los 7 días los niveles de proteína C reactiva (54'1 vs 46'1 μg/mL, p=0'33) y trombomodulina (14'5 vs 13'8 ng/mL, p=0'7), por otro.
  • Mejoran ligeramente medidas totalmente de relleno sin importancia alguna, tales como la mortalidad al cabo de 24 días de acabado el tratamiento, del 29'8% en el grupo bajo vitamina C frente al 46'3% en el grupo bajo placebo (p=0'03).
Figura 3 de Fowler et alter (2019)

¿Qué ocurre con la mortalidad al cabo de 4 días (duración del tratamiento)?: aunque alguna mente inocente pudiera pensar que el beneficio inicial de la vitamina C, bajando a una mortalidad de aproximadamente el 4% (¿4?/84) desde aproximadamente el 27% (¿22?/83) del placebo (p=0'0001), debería continuar de mantenerse el tratamiento más allá de los 4 días, la alta toxicidad de la vitamina C (¡JA, JA, JA, JA!) desaconseja totalmente prolongarlo, por lo cual es un resultado espúreo totalmente ignorable y prescindible; que las medidas principales no hayan mejorado (por culpa de que morían menos pacientes  graves), no hace sino apoyar claramente tal ninguneo.


Inciso: resultado estadísticamente significativo


Para los que aún no veáis claro por qué la mortalidad total no es una medida principal objetiva de un ensayo sobre pacientes con sepsis, os lo explico con otro ejemplo clarísimo en diseño de ensayo más liviano (sin muertos):
  • estudiese el impacto del chocolate negro en una dieta de adelgazamiento baja en carbohidratos,
  • selecciónense medidas de lo más variopintas, unas 18, desde colesterol hasta bienestar, pasando por la intrascendente bajada de peso,
  • mágicamente para tener un resultado estadísticamente significativo real, el valor p de la medida concreta ha de estar por debajo de 0'05/18=0'0028.
Et voilà! Conseguir potencial bajada de peso con p<0'05 pero p>0'0028 en un ensayo de adelgazamiento deja de ser estadísticamente significativo: sólo tienes que añadir a priori todas las medidas gilipollas que se te ocurran. Quizás penséis que este ensayo sobre chocolate negro no se le ocurriría a nadie... os equivocaríais, que hay investigadores intelectuales donde los haya que han demostrado la estupidez de considerar ni tan siquiera la hipótesis de que el chocolate negro ayude a nada: os presento a John Bohannon. Los que no hemos sido agraciados con tanta inteligencia, y que no nos merecemos compartir planeta con semejante cerebro privilegiado, consideramos que el valor p no es gran cosa (y 0'05 no es un valor mágico) y que desde luego las medidas principales objetivas (muerte en ensayo donde sea altamente probable y pérdida de peso en un ensayo de adelgazamiento) no dependen de qué se les haya ocurrido medir a mayores: si dan p<0'05 o cerca, exigen ser investigados en mayor profundidad mientras tentativamente se consideran eficaces y se aplican ya (si baja toxicidad, simple aplicación de análisis riesgo/beneficio) mientras no sean falsadas posteriormente sus eficacias; el resto es, bien simple metodolatría de los intelectuales pero idiotas, caso del chocolate negro, bien el imperio de la burocracia, como hipotetiza Josh Farkas sobre el ensayo de sepsis (requisitos para obtener financiación del NIH).

Yo sólo veo dos posibilidades prácticas: bien nos lobotomizamos para estar al nivel de John Bohannon, bien prescindimos de todo lo que no sean datos puros de sus trabajos y analizamos personalmente los resultados.


Sepsis: popurri y dr. Malik


Siguiendo los resultado previos tanto de vitamina C, del ensayo de fase I del dr. Fowler, como otros de hidrocortisona y tiamina (vitamina B1), el dr. Marik procedió a tratar sus pacientes de sepsis con los tres (Josh Farkas nos explica las razones de sospechar sinergia, es decir, mejor resultado aplicando las terapias de forma conjunta que aplicándolas cada una de ellas por separado), publicando los resultados positivos de una comparación antes/después de implementar el protocolo en 2017.

Figura 1 de Marik et alter (2017)

Similar resultado positivo encontraron Wald et alter (2020) en comparación caso/control (también parte de controles históricos) en pacientes pediátricos tanto del combinado frente a tratamiento estándar como combinado frente a sólo hidrocortisona.

El problema es que, no siendo ensayos aleatorizados, ambos resultados son prometedores pero requieren validación posterior, dado que el uso de controles históricos (antes de implantar el protocolo) suele sobreestimar el efecto de la intervención, como ya informaba Sacks et alter en 1982.

Pues bien, en el ensayo aleatorizado comparando el cóctel de hidrocortisona con vitamina C y tiamina frente a sólo hidrocortisona de Fujii et alter (2020) no encontró efectividad de añadir vitamina C: podemos dar por falsado el efecto sinérgico entre hidrocortisona y vitamina C.

¿Qué es más probable que ocurra en el tratamiento de la sepsis? Pues me temo que se impondrá la hidrocortisona sin llegar a comparar vitamina C sola frente a ella. Eso sí, que una vez ingresados ya no esté en nuestras manos el tratamiento, no significa que no podamos tratar de impedir llegar a ese extremo tratándonos nosotros con lo que creamos más eficaz y seguro (la hidrocortisona puede aumentar el riesgo de infecciones porque debilita el sistema inmune).


Coronavirus y síndrome de dificultad respiratoria aguda


Pues bien, el mecanismo de daño pulmonar que se da en la sepsis, parece ser también el mecanismo de daño pulmonar en la neumonitis inducida por el virus de la gripe y por otros virus como rinovirus, enterovirus (caso de estudio del dr. Fowler tratando con vitamina C) y, también, coronavirus como el COVID-19. La pregunta que os debéis hacer es:
¿Por qué esperar al resultado de los ensayos aleatorizados en curso sobre vitamina C inyectable para el coronavirus COVID-19 antes de seguir la estrategia simple de saturar con vitamina C oral ante sospecha de infección vírica?
No que se vaya a poder estudiar como es debido la efectividad de la saturación con vitamina C oral, dado que saturar implica ineludiblemente romper el ciego (sí sería posible con vitamina C encapsulada en liposomas... poneos cómodos a ver si alguien hace los ensayos clínicos pertinentes), pero una larga experiencia clínica de doctores como Klenner, Cathcart y Levy nos permiten sospechar que sí es efectiva, y dada la baja toxicidad (salvo deshidratación o problemas renales serios) un análisis riesgo/beneficio debería impulsarnos a actuar: cada cual que tome libremente sus decisiones informadas (todo lo que le dejen).

3 comentarios:

  1. Hola,
    Estoy un poco paranoico con lo del covid,"soy asmático", no he tenido fiebre, ni otros síntomas, pero si es verdad que me noto con falta de oxígeno, me cansó más de lo normal, y que me gustaría probar con Vit. C.
    Por mi localización, Islas Canarias, me es imposible encontrar Vit.C encapsulada en liposomas, actualmente tengo Vc en pastillas de la marca Nature Made de 1000 mg, peso 98 kg, me valdrían para Saturar?
    Estoy intentando por medio de un amigo farmacéutico, conseguir inyectable, pero no es seguro que le llegué pq están agotadas... Si consiguiera la inyectable, que dosis verías adecuada?
    Mil gracias, y un gran descubrimiento tu blog.

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    Respuestas
    1. Hola.

      Te recuerdo que no tengo titulación alguna del ámbito clínico o dietético.

      Según veo la de Nature Made no tiene nada raro de más: sí podrías usarla para saturar; prueba primero a 1g cada 15 minutos, sin escatimar con el agua. Mi padre tiene medicación para su enfermedad pulmonar oclusiva crónica, que será similar a la tuya (broncodilatadores, etc.), y cuando satura no tiene problema alguno.

      La inyectable yo se la dejaría a personal sanitario y para casos graves ya de hospital; en casa con oral normal debería llegar. El dr. Klenner la usaba intramuscularmente también, sobre todo en niños. Dosis ahí no sé decirte.

      Suerte a todos.

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  2. Si si lo sé, y por lo que he estado viendo, no pierdo nada en probar. Uso dos broncodilatadores.
    La inyectable, en caso de conseguirla, me la pondría mi hermana que es enfermera, y espero no tener que llegar al hospital, ya que en el me podrán lo que ellos quieran.
    Muchas gracias

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