lunes, 28 de septiembre de 2020

COVID-19: vitamina D

Viendo el domingo el título de un artículo en el Mundo, Cómo fortalecer nuestro sistema inmune y aumentar las defensas contra los virus, y sabiendo cómo a principios de este mes la dra. Entrena Castillo et alter publicaron el éxito en prevención de ingreso en UCI y fallecimiento de dosis elevadas de vitamina D semiactiva (25-OH-vitamina-D, también denotada calcidiol, calcifediol e hidroferol) en enfermos ingresados en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba por la COVID-19, cabría esperar el prudente inicio de una campaña de concienciación de la población y de los sanitarios de la importancia de un buen nivel de de vitamina D (semiactiva) en sangre... Tal y como expresa la autora del artículo:

¿Son fiables los suplementos para prevenir el coronavirus?

No. No existen complementos alimenticios ni multivitamínicos que prevengan, traten o curen la infección por coronavirus... por mucho que lo anuncien influencers o el famoso televisivo de turno.

¡Vaya!, menos de un mes y ya alguien ha falsado el ensayo clínico controlado aleatorizado de Córdoba, que siguiendo la referencia enlazada por Enfermera Saturada al  documento del 26 de marzo de este año debe haber sido directamente la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición: y luego habrá quien diga que no son eficientes nuestros organismos públicos, incluyendo el Ministerio del Tiempo.

 

En fin, antes de comentar el estudio de la dra. Entrena et alter, os pongo información breve sobre los indicios epidemiológicos que ya apuntaban a la conveniencia de no tener la vitamina D por los suelos, así como un pequeño apunte a la somera intervención de la vitamina D en el sistema inmune.

 

Epidemiología

 

Sin ánimo de ser exhustivo, exploro una muestra de los estudios disponibles. Comento primero los tres estudios positivos comentados en el artículo del dr.  Nigel Rulewski (aporta más información de la que voy a poner), copiando sus figuras; luego incluyo un par de positivos más comentados por Henry Lahore en su página resumen del 17 de septiembre; sigo con el estudio negativo (no soy consciente de ningún otro) apuntado en WebMD; finalizo con el estudio de inferencia de causalidad à la Pearl indexado por Henry Lahore.


Alipio

El estudio epidemiológico retrospectivo sobre 212 casos en 3 hospitales escrito a principios de abril por Alipio en Filipinas (sin revisión por pares y parece que sin publicar en revista científica), mostrando mayor riesgo de enfermedad grave cuanto menor el nivel de vitamina D semiactiva en sangre. 50nmol/l equivale a 20ng/ml en las unidades utilizadas por aquí en los análisis.

 

Raharusuna et alter

Estudio de similares características sobre 780 casos escrito a finales de abril por Raharusuna et alter, mostrando mayor mortalidad cuanto menor nivel de vitamina D semiactiva en sangre. Comentado más en profundidad y con nuevos análisis por un grupo alemán tras ser acusados los autores indonesios de fraude en los datos, parece.

Ilie et alter

El estudio epidemiológico a nivel poblacional de Ilie et alter publicado en mayo, constatando una mayor mortalidad en aquellos países con un menor nivel medio de vitamina D semiactiva en sangre. Sí, España figura con nivel medio de calcidiol en sangre menor que los países escandinavos.


Kaufman et alter

Estudio epidemiológico retrospectivo sobre 190.000 pacientes de EEUU con muestra enviada a un laboratorio clínico para identificar infección por SARS-CoV-2 y con analítica de nivel de vitamina D semiactivada en los 12 meses previos, mostró una menor incidencia de infección en aquellos con mayores niveles de vitamina D.


Radujkovic et alter

Estudio epidemiológico sobre 185 pacientes tratados en el Hospital Universitario de Heidelberg, corroborando la menor mortalidad con niveles de calcidiol en sangre superiores a 12ng/ml.


Hastie et alter

Estudio epidemiológico sobre 348.598 participantes con medición de hace entre 10 a 14 años de nivel de calcidiol sanguíneo, encontrando una ligera correlación inversa de ésta con resultado positivo de infección por SARS-CoV-2 en 449 de 1.474 tests realizados sin ajustes, pero sin encontrarla tras la corrección de 13 factores de confusión, incluyendo tensión arterial, diabetes y enfermedad crónica donde se sospecha efecto directo de la vitamina D. La corrección a ciegas, por acostumbrados que estén los epidemiólogos a su uso, no está justificada desde los avances realizados por el grupo de investigación de Judea Pearl. Aquí entra el siguiente artículo.


Davies et alter

Estudio sobre modelos causales con el fin de dilucidar si la correlación observada entre los niveles de vitamina D en pacientes de SARS-CoV-2 y la gravedad de la misma es debido a causalidad (efectos de la vitamina D) o simple coincidencia (vitamina D baja en los que están mal de salud, por medicación o por tomar menos sol, por ejemplo), llegando a la conclusión de que la relación SÍ es causal.

 

Mecanismos


Sin ser exhaustivos, y sin entrar en el papel general modulador de la vitamina D en el sistema inmune. Grant identifica dos: tanto producción promovida por la vitamina D de catelicidina y defensinas (antibióticos de producción propia), como la reducción del riesgo de tormenta de citoquinas por la reducción de la producción de citoquinas proinflamatorias. Como apunta Henry Lahore, la vitamina D también mejora la inmunidad vía células T lo que implicaría mayor inmunidad al SARS-CoV-2 que la identificada con anticuerpos, y explicaría la situación observada en Suecia, donde parece haberse conseguido inmunidad grupal con sólo un 20% de la población con anticuerpos.


Si, además, la hipótesis de tormenta de bradiquinina provocada por el SARS-CoV-2 propuesta por Daniel Jacobson y su grupo resulta cierta, también la vitamina D tiene un papel regulador indirecto como él mismo comenta.


Ensayo aleatorizado


El estudio clínico controlado aleatorizado desarrollado en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba fue un estudio piloto englobado dentro de uno mayor. De 76 pacientes ingresados por COVID-19 confirmada, 26 pacientes recibieron sólo el tratamiento estándar mientras 50 también recibieron calcidiol oral al ingreso en dosis de unas 21.000UI, y a los días 3 y 7 y posteriormente de manera semanal en dosis de unas 10.000UI. Si bien estas dosis no parecen muy elevadas, al ser más eficiente en subir el nivel de calcidiol en sangre el utilizar la vitamina D semiactiva —estimado en 5 veces más eficiente que la vitamina D estándar por Cashman et alter (2012)—, puede ser suficiente para mostrar un efecto si éste existe.

El resultado fue que 13 (50%) de los pacientes del grupo de control tuvieron que ser trasladados a la UCI, mientras que en el grupo de intervención con calcidiol sólo fue necesario en 1 (2%) paciente (p < 0'001). Finalmente fallecieron 2 pacientes de los del grupo de control y ninguno en el grupo de intervención. Dado el pequeño tamaño de la población bajo estudio, algunas incógnitas han de dilucidarse con ensayo más grande, dado que por ejemplo el grupo de intervención tenía menos hipertensos (grupo de riesgo) pero más pacientes transplantados (también grupo de riesgo, pero donde se sospecha menor mortalidad... pero mayor incidencia de ingreso en UCI).


[Añadido el 21/XI/2020]

Publicado hace unos días otro estudio de intervención aleatorizado, el SHADE, en pacientes leves con niveles bajos de vitamina D: triple de recuperados a los 21 días (PCR negativo) entre los que recibieron tratamiento con vitamina D respecto a los que no.


Conclusión


Que en el metaanálisis de ensayos aleatorizados de Ilie et alter (2017), comentado por el dr. Rulewski, comprobasen cómo dosis diarias o semanales de vitamina D reduce la incidencia de infecciones respiratorias agudas, no significa que vaya a hacer lo mismo con la COVID-19. Que el ensayo piloto de la dra. Entrena et alter supusiese una mejora en el curso de la enfermedad, no quiere decir que no pueda ser falsado en un ensayo más grande. Mientras esperamos que el resultado sea corroborado por ensayos clínicos más grandes, podemos hacer dos cosas:

  • Genuflexionar y obedecer: dejemos caer nuestro nivel de calcidiol en sangre este otoño/invierno, que si el comité de expertos de Illa y Simón no han dicho nada al respecto será que el hallazgo no es importante y lo que sí nos va a salvar a nosotros y a nuestros mayores, si llegamos allá, será una vacuna, que aún no sabemos si alguna de ellas será eficaz y segura.
  • Suplementar vitamina D en dosis suficientemente generosas para subir nuestro nivel de calcidiol en sangre. Según Grant, por ejemplo, 5.000UI/día de la vitamina D estándar, que ya la semiactivará el cuerpo (principalmente hígado) y además tiene sus propios efectos directos, y quizás 10.000UI/día al inicio (un par de semanas) para alcanzar antes un buen nivel.

Personalmente todos los que me caen cerca ya estaban en unos 3.000–5.000UI/día al no tomar el sol, los de 3.000UI/día porque hemos saturado al cabo de un par de años de estar tomando vitamina D y ahora con menos dosis mantenemos nivel en torno a 60ng/ml de calcidiol en sangre. No veo razón para cambio alguno.


Por cierto, en marzo ya os prevenía frente a la hiperinsulinemia (también conocida como síndrome metabólico, sospechoso de existir si vuestro cociente de triglicéridos entre colesterol HDL es superior a 3'5 en varones o 2'5 en mujeres) en tiempos de la COVID-19. Cooper et alter (2020) relacionan ésta con la vitamina D y el magnesio, proponiendo una línea de acción conjunta.

jueves, 12 de marzo de 2020

COVID-19: vitamina C; hiperinsulinemia; otros.

Simplemente por recopilar cosas interesantes, según mi opinión, al respecto del COVID-19, para aquellos que no les importa perder el tiempo leyendo desinformación no fiable.


Vitamina C


En la entrada anterior ya he informado del ensayo aleatorizado sobre el uso de vitamina C intravenosa en pacientes graves (ya reclutando), así como del mecanismo principal de acción ya COMPROBADO por el grupo de Fowler en sepsis en animales, in vitro y en pacientes humanos, sobre el que se basa la hipótesis de que reducirá mortalidad (aunque, otra vez, se ponga como medición secundaria).
Figura 3 de Fowler et alter (2019)
El increíble p-valor menguante. Fuente: Jiajia et alter (2020) (vía George Henderson)
[Añadido el 21/IV/2020]
El dr. Fowler tiene una presentación hablando de la mortalidad y altas de la UCI en los primeros 4 días, los de duración del tratamiento:
  • Mortalidad de 19/83 en el grupo placebo y 4/84 en el grupo de intervención con vitamina C intravenosa: p=0'068%.
  • Alta de la UCI de 1/83 en el grupo placebo y 9/84 en el grupo de intervención: p=0'96%.
Empleando estadística rigurosa para considerar un evento como estadísticamente significativo sólo si la probabilidad de obtener ese mismo resultado o más extremo (favoreciendo a la intervención o al placebo) por puro azar es menor al 5%, implica hacer ajustes al nivel de significación en los p valores de las múltiples medidas, como por ejemplo con la corrección de Bonferroni: 5%/n con n el número de medidas distintas. ¿Cuántas medidas realizaron en el estudio CITRIS-ALI?: 3 principales y 46 secundarias, 49 en total. Si añadimos dos más, tanto la mortalidad como las altas de la UCI en los primeros 4 días, n=49+2 y para tener un resultado estadísticamente significativo su p valor ha de cumplir: p<5%/51=0'098%. El de la mortalidad en los 4 primeros días, mientras dura el tratamiento, es p=0'068%<0'098%. Sólo tanto despreciando la mortalidad total como medida objetivamente principal de un ensayo clínico con muertes, como pensando que estas dos medidas añadidas las he pescado de entre un conjunto ilimitado de medidas irrelevantes simplemente para poder afirmar significación estadística, se puede mirar para otro lado y quedarse tan ancho.

Habrá quien no espere a los resultados (fecha prevista 30/IX/2020), incluido el personal médico que siga el protocolo de actuación de Shangái (incluye corticosteroides, eso sí).

[Actualizado el 20/III/2020]
El dr. Cheng nos resume (vídeo) los resultados del dr. Mao tratando en el hospital Ruijing en Shangái aproximadamente 50 casos moderados (10g diarios) a severos (20g) por 7–10 días: todos recuperados y dados de alta. En un caso grave se le inyectaron 50g en 4 horas, con mejoría patente en ese tiempo.

De todas formas, no deja de ser interesante echar un vistazo a algunos de los indicios (no concluyentes) previos de los que se disponía antes del ensayo aleatorizado fase II multicentro del grupo de Fowler, para apreciar la velocidad con la que se estudian sustancias no patentables:

Si estáis considerando uniros al grupo de los que saturamos en vitamina C ante catarros, gripes y demás sospechas de virus, como en el caso de COVID-19, recordad que la complicación grave por ingestión de vitamina C en dosis altas (aparte deficiencia genética de la enzima G6PD, donde aún así en la clínica Riordan han puesto tratamiento intravenoso con 25g de vitamina C), la nefropatía por oxalatos, sólo está documentada que ocurra en situaciones como deshidratación, trasplante de riñón previo, malabsorción de grasas (por medicamentos o tras cirugía bariátrica, entre otros) o insuficiencia renal.

De animaros, ¿cómo proceder con ascorbato sódico en polvo?:
  1. Al menos dejar transcurrir 2 horas desde comida, por aprovecharla.
  2. Cucharada de té rasa o colmada en vaso y pico de agua (con generosidad en caso de colmada).
  3. Tras 1/2 hora a 1 hora, si no has saturado ir al punto 2.
  4. Espaciar dosis al volver tras unas horas.
De proceder con pastillas, y si los síntomas son acuciantes, tomad 1 cada 5 minutos con abundante agua.

[Añadido el 20/III/2020]
Para que tengáis una referencia, he subido un corto vídeo sobre la dosis que tomo yo, cucharada de té rasa, pesándola en una báscula: 4g.

¿Cómo sabremos que hemos saturado?: no se absorbe más → retiene agua en los intestinos → rugir de tripas o diarrea suave (sin retortijones). La dosis necesaria dependerá de la enfermedad, según ya había comprobado el dr. Cathcart.



¿Dónde podéis comprar la vitamina C? Os pongo algunas de las tiendas en Internet:

¿Si mejoráis, cuándo sabréis si es probable que haya contribuido a ello la vitamina C y no simplemente porque ibais a mejorar igual?: esperemos que en octubre de este año. ¿Por qué molestarse entonces y tomarla ahora?: por si acaso sí va a ser efectiva como lo es la inyectable en el caso de la sepsis. Sí, hay que tomar una decisión ante información incompleta: no hay seguridad de que tomes la correcta. Personalmente el análisis riesgo/beneficio apoya saturar en vitamina C con los primeros síntomas que hagan sospechar una infección vírica; a estas alturas ya es cuestión de credibilidad (no, no hablo de Linus Pauling), y por el momento los difuntos médicos Klenner y Cathcart para mí la tienen mientras no se falsen sus hipótesis: eficacia de vitamina C intravenosa en dosis alta por un lado y de vitamina C oral hasta saturación por otro, en mantenerte vivo y acelerar tu curación ante infección vírica; también la tiene el dr. Levy (médico cardiólogo) al respecto de la vitamina C encapsulada en liposomas ante las susodichas infecciones víricas.

Por si alguien va por la ruta de vitamina C encapsulada en liposomas, pudiera ser que tomar 4–6g dos o tres veces al día (media hora antes de comidas) sea suficiente. Tiendas y marcas, por ejemplo Altrient, California Gold Nutrition o Aurora.


Hiperinsulinemia


En el informe chino publicado hace unos días sobre el COVID-19 (vía Henry Lahore), se constata la mayor mortalidad que la media (2'6%) en aquellos pacientes con algunas enfermedades previas, todas ellas asociadas con hiperinsulinemia (insulina en sangre elevada) consecuencia de la resistencia a la insulina:
Eso sí, también podría ser que la comparación con la tasa de mortalidad media no tenga en cuenta la edad (mayor mortalidad en personas mayores que será más probable que tengan alguna de estas enfermedades crónicas): habrá que esperar a un artículo futuro.

[Añadido el 28/III/2020]
Otro indicio. Tal y como comenta Mark Sisson, el mejor predictor según el estudio en China de Jingyuan et alter (2020) es la ratio neutrófilos a linfocitos, elevado en el síndrome metabólico (hiperinsulinemia).
De ser finalmente real que sea más grave el COVID-19 ante hiperinsulinemia (según la hipótesis de Petro porque el virus aprovecharía la mayor cantidad de insulina para replicarse más velozmente) entonces sí que habría tenido sentido haber intentado reducir ese estado de exceso de insulina:
Análisis riesgo/beneficio de las tres: riesgo nulo, beneficio posible.


Otros


¿Alguna acción más a considerar?, aunque sea más especulativa (o no) que las anteriores.


Fiebre


Hipótesis del dr. Chan Kan Ping de que el coronavirus de 2002, el SARS-CoV, pudiera ser sensible a la alta temperatura corporal. Ya he comentado en otra entrada cómo no es sensato reducir la fiebre con antitérmicos, y más si ni tan siquiera sube de 40°C. Tal y como apunta George Henderson no es prudente tomar paracetamol ante infección vírica cuando los datos disponibles, en animales infectados con gripe, indica mayor mortalidad. El extendido uso de los antitérmicos, escudado en el estúpido "tratar el malestar", sólo se entiende en enfermedad leve, por la inercia y por dar satisfacción al impulso de actuar y hacer algo... si os lleva al uso de antitérmicos sabed que estaréis tomando aun potencial peor decisión que el uso de homeopatía.



Selenio


Esta conexión, apuntada por George Henderson, ya es inaccionable, pero la pongo para completar. Parece que, al igual que el virus de la gripe, el SARS-CoV-2 mutaría más rápido ante deficiencia de selenio. Inaccionable porque habría que garantizar plenitud de selenio para todo el mundo.


[Añadido el 20/III/2020]
La vitamina D yo personalmente la veo más como tratamiento de fondo, no como medida de choque. Aún así, el que no se haya preocupado por mantener buenos niveles durante el otoño/invierno puede suplementar, primeros días con mayor cantidad, De todos modos, como medida de choque no estoy muy convencido de su efectividad.
Finalmente merece la pena, sobre todo si no podéis ir a saturar en vitamina C, que echéis un vistazo a las estrategias comentadas por Alfonso.

[Añadido del 20/III/2020, 2ª edición]
Buenos niveles de vitamina D es plausible que reduzca la probabilidad de la complicación grave: síndrome de dificultad respiratoria aguda.

martes, 25 de febrero de 2020

Vitamina C: síndrome de dificultad respiratoria aguda

A día de hoy ya habréis leído en la prensa generalista, en Facebook (¡ja!) y en blogs bien posicionados en las búsquedas en Google (¡ja, ja!), al respecto del arranque de tres ensayos clínicos controlados y aleatorizados en China sobre el uso de vitamina C inyectable en pacientes infectados con el nuevo coronavirus, el COVID-19. El primero, sobre enfermos graves, ya figura preinscrito en ClinicalTrials.gov desde el 11 de febrero.

Si queréis leer más al respecto, habréis de informaros en la web de la denostada Medicina Ortomolecular, en su servicio de noticias (o, desde ayer, en la página web del dr. yo me apunto a todo Mercola):
  • El 13 de febrero Andrew W. Saul (naturópata... que también defiende el pensamiento mágico homeopático —no hay nadie perfecto, y no es aconsejable tirar la fruta fresca con la podrida—) informa sobre el susodicho primer ensayo clínico.
  • El 16 de febrero se unen 4 médicos, entre ellos el dr. Levy (autor de, entre otros libros, Primal Panacea, del que os comenté su bibliografía sobre las 5 primeras formas de 20 que tiene la vitamina C de potenciar el sistema inmune), para comentar los presumibles mecanismos de acción que permiten hipotetizar la efectividad de la vitamina C intravenosa para reducir la mortalidad en infecciones tales como las de coronavirus y virus  de la gripe.
  • El 21 de febrero Andrew W. Saul informa sobre el arranque de dos ensayos más, uno de ellos sobre enfermos no tan graves.
La información importante, por si a alguien no le apetece esperar a que le den permiso a tomar vitamina C en caso de que nos alcance antes el coronavirus, es cuál es el mecanismo principal que explicaría el potencial efecto positivo de la vitamina C llegado el caso, por lo que lo que sigue está fuertemente basado en el segundo artículo, del 16 de febrero... pero antes un pequeño apunte sobre la vitamina C en sepsis.


Sepsis: vitamina C y dr. Fowler


Ya en mi entrada en inglés sobre la vitamina C he comentado el trabajo del grupo del dr. Fowler sobre su efecto en el caso de la sepsis:
  • Mecanismo identificado con estudio in vitro y en ratones del 2013: dosis elevada de vitamina C impide la última andanada desesperada de los neutrófilos, la formación de la trampa extracelular, causante del daño pulmonar que llevó a la muerte de todos los ratones en el grupo de control (0 supervivientes de 7) por 3 muertos de los tratados con vitamina C (4 supervivientes de 7); la probabilidad de obtener este resultado o más extremo (más supervivientes en el grupo tratado) por puro azar es del 0'17%. Esta trampa extracelular de los neutrófilos se observa en los pulmones de los pacientes con el síndrome de dificultad respiratoria aguda.
    Figura 7 de Fowler et alter (2013) mostrando in vitro la inhibición por vitamina C (C y F) de la trampa extracelular por los neutrófilos (B y E)
  • Ensayo aleatorizado de fase I en enfermos graves de sepsis, con grupo placebo con 8 pacientes y con dos grupos de intervención durante 4 días, uno con 8 pacientes y dosis de 50 mg/kg/24 h, y otro con 8 pacientes y dosis de 200 mg/kg/24 h. La mortalidad a los 28 días (sí, 24 después de acabar el tratamiento), fue de 62'5% en el grupo placebo y 44'4% en los grupos con tratamiento: la probabilidad de darse el mismo resultado o más favorable para los grupos de tratamiento por azar es del 14'6%.
Allí comentaba sobre el ensayo fase II multicentro iniciado... del que ya tenemos resultados:
  • Dosis de 50mg/kg/6 h (unos 3'5g cada 6 horas para un paciente de 70kg) de vitamina C durante 4 días.
  • No mejoran respecto al placebo las medidas principales del ensayo, las auténticamente importantes: ni a los 4 días el puntaje de evaluación de fallo orgánico relacionado con la sepsis (mejora de 3 puntos en el grupo bajo vitamina C, 3'5 en el grupo bajo placebo, p=0'9), por un lado, ni a los 7 días los niveles de proteína C reactiva (54'1 vs 46'1 μg/mL, p=0'33) y trombomodulina (14'5 vs 13'8 ng/mL, p=0'7), por otro.
  • Mejoran ligeramente medidas totalmente de relleno sin importancia alguna, tales como la mortalidad al cabo de 24 días de acabado el tratamiento, del 29'8% en el grupo bajo vitamina C frente al 46'3% en el grupo bajo placebo (p=0'03).
Figura 3 de Fowler et alter (2019)

¿Qué ocurre con la mortalidad al cabo de 4 días (duración del tratamiento)?: aunque alguna mente inocente pudiera pensar que el beneficio inicial de la vitamina C, bajando a una mortalidad de aproximadamente el 4% (¿4?/84) desde aproximadamente el 27% (¿22?/83) del placebo (p=0'0001 [Corrección el 21/IV/2020: se me fue la mano y sobra un 0, p=0'001; más en la siguiente entrada]), debería continuar de mantenerse el tratamiento más allá de los 4 días, la alta toxicidad de la vitamina C (¡JA, JA, JA, JA!) desaconseja totalmente prolongarlo, por lo cual es un resultado espúreo totalmente ignorable y prescindible; que las medidas principales no hayan mejorado (por culpa de que morían menos pacientes  graves), no hace sino apoyar claramente tal ninguneo.


Inciso: resultado estadísticamente significativo


Para los que aún no veáis claro por qué la mortalidad total no es una medida principal objetiva de un ensayo sobre pacientes con sepsis, os lo explico con otro ejemplo clarísimo en diseño de ensayo más liviano (sin muertos):
  • estudiese el impacto del chocolate negro en una dieta de adelgazamiento baja en carbohidratos,
  • selecciónense medidas de lo más variopintas, unas 18, desde colesterol hasta bienestar, pasando por la intrascendente bajada de peso,
  • mágicamente para tener un resultado estadísticamente significativo real, el valor p de la medida concreta ha de estar por debajo de 0'05/18=0'0028.
Et voilà! Conseguir potencial bajada de peso con p<0'05 pero p>0'0028 en un ensayo de adelgazamiento deja de ser estadísticamente significativo: sólo tienes que añadir a priori todas las medidas gilipollas que se te ocurran. Quizás penséis que este ensayo sobre chocolate negro no se le ocurriría a nadie... os equivocaríais, que hay investigadores intelectuales donde los haya que han demostrado la estupidez de considerar ni tan siquiera la hipótesis de que el chocolate negro ayude a nada: os presento a John Bohannon. Los que no hemos sido agraciados con tanta inteligencia, y que no nos merecemos compartir planeta con semejante cerebro privilegiado, consideramos que el valor p no es gran cosa (y 0'05 no es un valor mágico) y que desde luego las medidas principales objetivas (muerte en ensayo donde sea altamente probable y pérdida de peso en un ensayo de adelgazamiento) no dependen de qué se les haya ocurrido medir a mayores: si dan p<0'05 o cerca, exigen ser investigados en mayor profundidad mientras tentativamente se consideran eficaces y se aplican ya (si baja toxicidad, simple aplicación de análisis riesgo/beneficio) mientras no sean falsadas posteriormente sus eficacias; el resto es, bien simple metodolatría de los intelectuales pero idiotas, caso del chocolate negro, bien el imperio de la burocracia, como hipotetiza Josh Farkas sobre el ensayo de sepsis (requisitos para obtener financiación del NIH).

Yo sólo veo dos posibilidades prácticas: bien nos lobotomizamos para estar al nivel de John Bohannon, bien prescindimos de todo lo que no sean datos puros de sus trabajos y analizamos personalmente los resultados.


Sepsis: popurri y dr. Malik


Siguiendo los resultado previos tanto de vitamina C, del ensayo de fase I del dr. Fowler, como otros de hidrocortisona y tiamina (vitamina B1), el dr. Marik procedió a tratar sus pacientes de sepsis con los tres (Josh Farkas nos explica las razones de sospechar sinergia, es decir, mejor resultado aplicando las terapias de forma conjunta que aplicándolas cada una de ellas por separado), publicando los resultados positivos de una comparación antes/después de implementar el protocolo en 2017.

Figura 1 de Marik et alter (2017)

Similar resultado positivo encontraron Wald et alter (2020) en comparación caso/control (también parte de controles históricos) en pacientes pediátricos tanto del combinado frente a tratamiento estándar como combinado frente a sólo hidrocortisona.

El problema es que, no siendo ensayos aleatorizados, ambos resultados son prometedores pero requieren validación posterior, dado que el uso de controles históricos (antes de implantar el protocolo) suele sobreestimar el efecto de la intervención, como ya informaba Sacks et alter en 1982.

Pues bien, en el ensayo aleatorizado comparando el cóctel de hidrocortisona con vitamina C y tiamina frente a sólo hidrocortisona de Fujii et alter (2020) no encontró efectividad de añadir vitamina C: podemos dar por falsado el efecto sinérgico entre hidrocortisona y vitamina C.

¿Qué es más probable que ocurra en el tratamiento de la sepsis? Pues me temo que se impondrá la hidrocortisona sin llegar a comparar vitamina C sola frente a ella. Eso sí, que una vez ingresados ya no esté en nuestras manos el tratamiento, no significa que no podamos tratar de impedir llegar a ese extremo tratándonos nosotros con lo que creamos más eficaz y seguro (la hidrocortisona puede aumentar el riesgo de infecciones porque debilita el sistema inmune).


Coronavirus y síndrome de dificultad respiratoria aguda


Pues bien, el mecanismo de daño pulmonar que se da en la sepsis, parece ser también el mecanismo de daño pulmonar en la neumonitis inducida por el virus de la gripe y por otros virus como rinovirus, enterovirus (caso de estudio del dr. Fowler tratando con vitamina C) y, también, coronavirus como el COVID-19. La pregunta que os debéis hacer es:
¿Por qué esperar al resultado de los ensayos aleatorizados en curso sobre vitamina C inyectable para el coronavirus COVID-19 antes de seguir la estrategia simple de saturar con vitamina C oral ante sospecha de infección vírica?
No que se vaya a poder estudiar como es debido la efectividad de la saturación con vitamina C oral, dado que saturar implica ineludiblemente romper el ciego (sí sería posible con vitamina C encapsulada en liposomas... poneos cómodos a ver si alguien hace los ensayos clínicos pertinentes), pero una larga experiencia clínica de doctores como Klenner, Cathcart y Levy nos permiten sospechar que sí es efectiva, y dada la baja toxicidad (salvo deshidratación o problemas renales serios) un análisis riesgo/beneficio debería impulsarnos a actuar: cada cual que tome libremente sus decisiones informadas (todo lo que le dejen).

domingo, 26 de enero de 2020

Fiebre y vitamina C

¿Podemos estar medianamente seguros de un efecto cuando no ha sido medido y corroborado en un ensayo aleatorizado? Pues usualmente no, no podremos estar mínimamente seguros de que los remedios que probamos están siendo realmente efectivos sólo con nuestra experiencia. Podríamos sentirnos acatarrados, saturar de vitamina C y pasados unos días nos encontramos mejor... y que hubiese ocurrido lo mismo sin tomarla, es decir, no podemos fiarnos del tiempo de duración como indicador de éxito si sólo estamos probándolo nosotros mismos.

¿Cómo podemos al menos discernir que sí el tomar vitamina C tiene algún efecto positivo real?: pues con experimento con retirada/reexposición en medidas suficientemente objetivas para no ser susceptibles de efecto placebo (y no tan duras como para no poder hacer la reexposición...). Pareciera que, para cerciorarse uno mismo del efecto o no de la vitamina C en infecciones víricas,  la fiebre sería un buen marcador. Ya comenté cómo el dr. Klenner en el descubrimiento de su efectividad observó la bajada de la fiebre en un caso de neumonía vírica... lo repito:
El Dr. Klenner cuenta en su artículo de 1953 (el Dr. Hemilä mantiene enlaces múltiples a la gran mayoría, supongo) cómo descubrió por accidente en 1943 la potente acción viricida de la vitamina C inyectable al suministrarle 2g (la portaba en su maletín para tratar diarrea en niños) por vía intramuscular a un paciente encamado en su casa con neumonía vírica como paliativo por haber desarrollado cianosis (el paciente estaba en su casa y rechazó la hospitalización para recibir oxígeno). Tras 30 minutos su respiración y su color habían mejorado. Seis horas después estaba tranquilamente cenando y su fiebre se había reducido considerablemente. Siguió suministrándole 1g por vía intramuscular cada 6 horas durante los 3 días siguientes, estando perfectamente al cabo de día y medio desde el inicio del tratamiento con vitamina C.

En este aspecto la vitamina C es casi siempre efectiva, parece, haciendo desaparecer la fiebre en un tiempo corto, incluso en bebés que no van a ser susceptibles a mostrar efecto placebo a la vitamina C sí y al ibuprofeno no, como nos cuentan dos amitambienmefuncionomismas, Ana (con su hijo de 17 meses en aquel entonces):
... comencé con 250mg, cuando tenía 38.4ºC y le dimos la misma dosis en intervalos de 25 minutos hasta que su estómago «rugió» alto y claro, había saturado con 1000mg. La fiebre estaba en 37ºC y bajó en escasos 5 minutos a 36.4ºC.
 y Elisa:
Tras lo cual sature el día de año nuevo a mi bebe de 14 meses con fiebre alta (39.5ºC) durante 2 días sin podérsela mantener baja con Ibuprofeno y paracetamol. A los 2.5 gramos bajo y no volvió a subir.

Vale... en este caso, si la fiebre no vuelve a subir si paramos de tomar vitamina C, quedaremos en la duda de si la fiebre ya iba a irse igual: sí, es una posibilidad y mientras no lo midan en ensayos aleatorizados no lo sabremos con certeza; no, es improbable que en tan corto periodo de tiempo entre saturar y bajar la fiebre, cuando sí se produce ese efecto, observación hecha ya desde 1953 (en vez de saturar, inyección), no haya causalidad implicada. Es decisión personal actuar en base al análisis riesgo/beneficio o esperar que realicen los ensayos clínicos aleatorizados confirmándolo.

Suponiendo que sí fuese efectiva, la duda que queda es: ¿es bueno bajar la fiebre ante una infección?


Eficacia del sistema inmune ante fiebre

MITO: Siempre hay que bajar la fiebre.

FALSO: El aumento de la temperatura corporal es beneficioso cuando hay una infección. Se ha demostrado que los mecanismos de defensa son más eficientes a temperaturas algo más elevadas que la normal y se ha visto que los virus y bacterias se multiplican menos cuando se produce fiebre.
La "fiebrefobia" es la primera causa de utilización de antitérmicos en niños. Es nuestra responsabilidad como sanitarios desdramatizar la fiebre y resaltar sus beneficiosos efectos ya que se trata de un mecanismo de defensa del organismo para combatir la infección.

¿Son estas afirmaciones correctas?, porque lo que estamos acostumbrados es a que nos den antitérmicos a la mínima, y a que te los pongan a la más leve fiebre cuando estás ingresado en el hospital. Veamos parte de la evidencia.
Desde, al menos, el estudio de Kluger et alter (1975) en lagartos (que al enfermar buscan subir su temperatura, comportamiento ya observado en peces), sabemos que la fiebre permite mayor eficacia del sistema inmune (mayor supervivencia) ante infección.
Supervivencia de lagartos tras infección en función de la temperatura (fuente: Kluger et al. 1975)
 
Uno de los estudios en humanos soportando el papel positivo de la fiebre en caso de infección, es el estudio epidemiológico de niños en Japón en 1994, se observó asociación congruente con lo anterior (no concluyente), con mayor uso medio de paracetamol en aquellos niños que terminaron con neumonía. El-Rahdi (2012) hace un completo repaso al tema, recopilando esta y otra evidencia de soporte, como por ejemplo:
La movilidad, fagocitosis y muerte de bacterias por leucocitos mononucleares  son significativamente mayores a temperaturas por encima de 40 °C. Temperaturas elevadas de 38 °C y 39 °C tienen un impacto directo positivo en la transformación de linfocitos, la generación de células citolíticas, actividad de células B y síntesis de inmunoglobulina [].

Es por todo esto que reducir la fiebre no debería ser más que una consecuencia de una estrategia exitosa de lucha contra la infección, del tipo que sea, y nunca el fin mismo de la intervención, que es lo único que tenemos con los antipiréticos usuales (paracetamol, ibuprofeno, aspirina...). Esto es así incluso en el caso de las convulsiones febriles.


Fiebre y convulsiones febriles


A pesar de que en la revisión de El-Rahdi (2012) afirma que
Las convulsiones febriles son usualmente benignas y no causan daño cerebral.
tenemos el estudio de Dreier et alter (2019) apuntado por Ana donde han medido la asociación entre convulsiones febriles y futura epilepsia. Dado la posible (no demostrada...) relación causal (... podrían tanto unas como la otra tener una causa común, por ejemplo), parecería buena idea el tratar la fiebre para prevenir las convulsiones febriles, por si acaso. Sin embargo aquí El-Rahdi (2012) comenta:
Varios ensayos con rama de control placebo y aleatorizados en niños en riesgo de convulsiones febriles no encontraron evidencia alguna de que los antipiréticos paracetamol e ibuprofeno, con o sin diazepam, fuesen efectivos en la prevención de convulsiones febriles durante episodios febriles subsiguientes[-].
Conclusión clara, para mí: tratar la fiebre con paracetamol y/o ibuprofeno no tiene sentido alguno, por mucho que sea costumbre imperante.


Vitamina C y reducción de fiebre


¿Reduce la vitamina C la fiebre?: es plausible que sí lo suela hacer… pero de rebote y no sería lo importante per se, salvo en el caso de convulsiones febriles. A mí en estos 9 años siempre me ha sacado la fiebre al saturar… salvo una vez, que sería un virus "gordo", y aún así seguí tomándola, que con ella no ha habido nada que no resolviese en 3–5 días (a veces queda la tos durante unos días más, consecuencia del "fuego amigo" del sistema inmune, eso sí). De esta gripe a mi padre (confirmada en laboratorio, gripe A) y a una amiga de la familia no les sacó la fiebre (sobres de vitamina C encapsulada en liposomas), a mi padre seguramente por haber estado con un tratamiento algo fuerte de corticoides (bajan el sistema inmune), a ella sospecho que por el virus ser también "gordo" (eso sí, al tercer día de tomar vitamina C ya no tenía fiebre). ¿Estamos plenamente seguros de su efecto antitérmico?: pues todo lo que podemos estarlo sin realizar retirada/reexposición (yo no recuerdo haberlo hecho midiendo fiebre).

Conclusión

La fiebre no es mala en absoluto, y si baja con la vitamina C será señal de que ya no hará falta, y si no, será que aún hará algo positivo. Por supuesto esto es, mi opinión, la hipótesis más plausible mientras no se estudie la vitamina C con mayor profundidad: con la encapsulada en liposomas ya son posibles ensayos doble ciego para estudiarla correctamente… que nadie está haciendo; al menos con vitamina C intravenosa para sepsis sí que tenemos ya resultados.

Si sin esperar a ensayos clínicos aleatorizados queréis aseguraros del efecto positivo de la saturación de vitamina C mediante retirada/reexposición, elegid otro marcador, como congestión nasal en el caso del catarro. Recordad también toda la evidencia a favor.

miércoles, 8 de mayo de 2019

Ácido ascórbico: ese veneno desconocido (III)

Ya hace tiempo escribí sobre pegas que se le ponen a la vitamina C: que si el ácido ascorbico no es la vitamina C natural, que si es abortiva, que si es oxidante y cancerígena. Esta vez voy a comentar sobre quizás la pega más extendida al consumo de vitamina C: su potencial papel en la ocurrencia de piedras en el riñón (cálculos renales) de oxalato cálcico. Para ver cómo de grave y cómo de probable es este peligro, vamos a ver este tema en profundidad:


Ácido oxálico


El ácido oxálico es una sustancia producto, principalmente, del metabolismo de glúcidos en plantas. Los mamíferos no metabolizamos el ácido oxálico y por tanto es una sustancia de desecho para nosotros; eso sí, nuestra flora intestinal puede contener bacterias que sí lo procesan, como la Oxalobacter formigenes (aunque no está clara la utilidad de suplementar probióticos dada su deficiente calidad). Se puede conseguir una menor absorción además de mediante su degradación por bacterias en nuestro intestino, simplemente por su precipitación al reaccionar con el calcio durante la digestión: igual que el oxalato cálcico puede formar piedras en el riñón por su baja solubilidad, también la reacción del ácido oxálico con el calcio sirve para impedir su absorción en el intestino; dado que además parece que la solubilidad del oxalato cálcico aumenta según se acidifica el medio, será en principio baja en las condiciones típicamente tirando a alcalinas del intestino.



Lista de vegetales ricos en oxalatos (fuente: Universidad de Chicago)


Además de su ingestión, también tenemos cierta producción endógena, bien a partir del metabolismo de la hidroxiprolina, bien del del ácido ascórbico, bien de algún otro sospechoso (fructosa, glicina, serina), tal y como exponen en su completo trabajo Glew et alter (2014); los edulcorantes xilitol y sorbitol también son sospechosos.

Así en el estudio de Knight et alter (2006) constataron cómo ante la ingesta de 10g de gelatina, rica en los aminoácidos hidroxiprolina y glicina, se produjo un incremento del 43% en la excreción de oxalato en la orina en individuos sanos. Si bien es poco trascendente en el caso de personas normales sin consumo excesivo de colágeno, en algunos desórdenes genéticos que dan lugar a hiperoxaluria (excreción excesiva de ácido oxálico en la orina) puede ser la causa principal de esta, tal y como comentan Fargue et alter (2018).

La ingestión oral de vitamina C o su infusión intravenosa también trae consigo un aumento de la excreción de oxalatos en la orina, tanto en individuos sanos como en propensos a generar cálculos renales. Así Calábria et alter (2003) constatan un aumento de un 56% en la excreción diaria de oxalatos en individuos sanos tras la ingestión de 1g de vitamina C dividido en dos dosis, algo mayor, 61%, en propensos a generar piedras en el riñón. Robitaille et alter (2009) corroboraron el aumento de excreción de oxalatos en orina en función de dosis crecientes de vitamina C intravenosa, estimando una conversión del 0'5% de la dosis de vitamina C en oxalatos.

¿Cuáles son las potenciales consecuencias de un exceso de concentración de ácido oxálico en la orina? Pues bien, está la suave, los cálculos renales de oxalato cálcico, y la severa, la nefropatía por oxalatos.


Cálculos renales de oxalato cálcico


Los cálculos renales pueden ser de varios tipos, siendo el más común el de cristales de oxalato cálcico.

Prier et alter (2018) presentan un estudio prospectivo con los 157 pacientes recibiendo vitamina C intravenosa en su clínica desde septiembre de 2011 hasta agosto del 2012 con seguimiento de 12 meses de cada paciente, contactado telefónicamente o revisada la causa de defunción en el 94% de los 157: de los 6 sin información a los 12 meses, 4 se habían mudado a ultramar, 1 había fallecido y no había información sobre posibles cálculos renales, y el último no pudo ser  localizado. Habiendo recibido los pacientes un promedio de 15 tratamientos (rango de 1 a 119) con dosis promedio de 50g de vitamina C (rango de 15 a 125), ningún cálculo renal fue notificado incluso en aquellos con historia previa de ellos, el 8% de los pacientes. También comentan sobre hallazgos epidemiológicos previos:
  • Simon & Hudes (1999) en un estudio transversal con unos 10.735 individuos no encuentran relación estadísticamente significativa entre nivel sérico de vitamina C e incidencia de piedras en el riñón ni en mujeres ni en varones, con indicio de relación inversa —mayor nivel de vitamina C en sangre, menos probabilidad de cálculos renales— en estos con razón de probabilidades de 0'72 (P=0'06) por cada incremento de 1mg/dl de concentración de vitamina C.
  • Curhan et alter (1996) realizan un estudio prospectivo sobre 45.251 varones con seguimiento de 6 años, no encuentran relación estadísticamente significativa entre consumo de vitamina C e incidencia de cálculos renales, con indicio de relación inversa con riesgo relativo de 0'78 (intervalo de confianza del 95% de 0'54 a 1'11) entre consumir 1'5g diarios o más frente a 0'25 o menos.
  • Curhan et alter (1999) realizan un estudio prospectivo sobre 85.557 mujeres con seguimiento de 14 años, no encuentran relación entre consumo de vitamina C e incidencia de cálculos renales.
  • Ferraro et alter (2016) realizan un estudio prospectivo sobre 156.735 mujeres y 40.536 varones con seguimiento de unos 11 años, no encuentran relación estadísticamente significativa entre consumo de vitamina C y cálculos renales para las mujeres en el modelo con ajuste multivariable pero sí para los hombres, con un cociente de riesgos de 1'43 (intervalo de confianza del 95% de 1'15 a 1'79) para un consumo mayor a 1g diario frente a uno menor a 0'09g al día en su modelo con ajuste multivariable... de 14 variables; en modelo ajustado sólo por edad, el cociente de riesgos es de 0'98 (intervalo de confianza del 95% de 0'90 a 1'09); en el modelo ajustado sólo por edad para mujeres, el cociente de riesgos entre ambos consumos es de 0'76 (intervalo de confianza del 95% de 0'69 a 0'82).
  • Thomas et alter (2013) realizan un estudio prospectivo sobre 23.355 varones con seguimiento de 11 años, encuentran relación estadísticamente significativa entre consumo de vitamina C y cálculos renales, con un cociente de riesgos de 1'90 (intervalo de confianza del 95% de 1'32 a 2'73) para los consumidores de suplementos de vitamina C frente a los que no en el modelo ajustado por edad. En este estudio excluyeron aquellos que suplementaban otras cosas además de vitamina C, y la incidencia extra de individuos con cálculos renales por suplementar vitamina C era del 0'0147% anual.
  • Taylor et alter (2004) realizan un estudio prospectivo sobre 45.619 varones con seguimiento de 14 años (continuación de Curhan et alter 1996), encuentran relación estadísticamente significativa entre consumo de vitamina C y cálculos renales con un cociente de riesgos de 1'41 (intervalo de confianza del 95% de 1'11 a 1'80) para un consumo mayor a 1g diario frente a uno menor a 0'09g al día en su modelo con ajuste multivariable... de 11 variables; en modelo ajustado sólo por edad, el cociente de riesgos entre ambos consumos es de 1'01 (intervalo de confianza del 95% de 0'81 a 1'22). 

¿Qué nos muestra la epidemiología?

Lo primero, que los procesadores de encuestas de Harvard (todos los autores o parte de Curhan et alter 1996 y 1999, Ferraro et alter 2016 y Taylor et alter 2004) fueron finalmente capaces de arrancar la confesión a los datos. No es algo nuevo, pues ya están acostumbrados los procesadores de encuestas a ajustar lo que haga falta hasta que el resultado se mueva a su gusto, con otro ejemplo claro el comentado por Paul Jaminet en su blog al respecto de los suplementos de vitaminas y minerales, que incluye la esclarecedora cita de Von Neumann:
Con cuatro parámetros puedo ajustar un elefante, y con cinco puedo hacer que mueva su trompa.
Fuente: Piotr en el blog de John D. Cook

Lo segundo, que, de ser real, el riesgo es bajo y quizás se anula con suplementación de algo más, visto el estudio de Thomas et alter (2013) y las variables de los modelos confesantes de Harvard.

También sobre tratamiento de vitamina C intravenosa, tenemos el retrospectivo de Bazzan et alter (2018) sobre 86 pacientes de cáncer durante 7 años en el hospital universitario Thomas Jefferson, recibiendo un total de 3.034 tratamientos con dosis en el rango de 50 a 150g; todos habían sido evaluados para una correcta función renal antes del (y durante el) tratamiento y también habían sido excluidos del mismo aquellos con historia de cálculos renales. Los efectos adversos renales fueron:
  • Un paciente con empeoramiento de función renal, achacado a infecciones recurrentes y al linfoma en progresión, resultando en obstrucción.
  • Otro paciente con empeoramiento de función renal, acudió al hospital tras episodio de náuseas y vómitos, recuperó función normal tras dos días de hidratación intravenosa.
  • Un tercer paciente sufrió un cálculo renal, sin decremento de la función renal.

A pesar de ya haber habido numerosos ensayos aleatorizados con consumo diario de dosis de gramos de vitamina C, parece no haber surgido ningún indicio de mayor riesgo de cálculos renales por la suplementación de la misma, aunque el capítulo de libro de 1997 (octava referencia de Pullar et alter 2013) donde se cita tal resultado no lo tengo accesible.


Nefropatía por oxalatos


La nefropatía por oxalatos es una lesión rara pero grave que trae consigo daño renal y en casos extremos puede dar lugar a enfermedad renal en etapa final, es decir, fallo renal irreversible y necesidad de, bien tratamiento crónico de diálisis, bien trasplante. La diferencia con los cálculos renales está en la precipitación más en el inicio de trayecto de los cristales de oxalato, dañando estructuras delicadas del riñón.

Las causas pueden ser variadas. Así en el estudio de Getting et alter (2013) citan como causas en su primera tabla:
  • Con hiperoxaluria (exceso de oxalatos en la orina):
    • ingestión de:
      • alimentos ricos en oxalatos,
      • vitamina C,
      • etilenglicol (anticongelante de coches);
    • aumento de absorción intestinal,
    • hiperoxaluria primaria (endogénesis aumentada por causa genética),
    • hiperoxaluria tras trasplante de riñón;
  • insuficiencia renal derivando en oxalosis (deposición de cristales de oxalato) sistémica (internamente en todo el cuerpo) y renal.
Decir que el aumento de absorción intestinal va ligado usualmente a la mala absorción de grasas, cuyos ácidos grasos terminan ligando al calcio y dejando la vía libre a la absorción intestinal del ácido oxálico. Esta situación puede producirse, por ejemplo, tras cirugía bariátrica o con medicamentos (sin sentido) que impidan la absorción de grasas como el Orlistat; no está claro si es factor causal próximo en el caso de pancreatitis crónica.

Getting et alter revisaron los casos diagnosticados en la Clínica Mayo entre 1985 y 2010, 65 biopsias de riñón con cristales de oxalato de un total de 7.378 realizadas, e identificaron la causa de todas ellas, con 29 casos con dos o más causas concurrentes. En tres casos una de las causas identificadas fue la dieta (e insuficiencia renal):
  • El caso que dio lugar al artículo. Varón de 81 años consumiendo batidos verdes (también implicados en el caso de mujer de 65 años tras cirugía bariátrica) en todas sus comidas con intención de adelgazar (previamente venía suplementando 2g de vitamina C al día durante al menos los 3 años previos), incluyendo alimentos ricos en oxalatos, con un consumo medio estimado de 1'26g al día (en dieta usual sería en torno a 0'1–0'15g al día); tenía enfermedad renal estable; tras fallo renal agudo y confirmación de nefropatía por oxalatos mediante biopsia, se le practicaron varias diálisis en los 10 días de estancia en el hospital y fue puesto a dieta baja en oxalatos; a los 4 meses había recuperado casi la totalidad de la función renal inicial.
  • Varón de 71 años con diabetes y enfermedad renal crónica, con consumo de dieta alta en oxalatos y suplementando una cantidad indefinida de vitamina C e histórico de cálculos renales.
  • Varón de 75 años con enfermedad renal crónica estable y dieta alta en oxalatos (básicamente cacahuetes).
También en su segunda tabla identifican otros casos donde uno de los factores fue la ingestión de vitamina C:
  • dos casos tras trasplante de riñón, uno de ellos con absorción de oxalatos aumentada,
  • otro caso más con factor insuficiencia renal (como los desglosados más arriba).
En resumen, en este muestreo de 7.378 pacientes con biopsia de riñón, 65 de ellos tenían nefropatía por oxalatos, de los cuales en 5 casos estaba implicado el consumo de vitamina C a mayores de, al menos, bien insuficiencia renal, bien trasplante de riñón.

Además de los de la Clínica Mayo, ¿tenemos constancia de más casos de nefropatía por oxalatos en la literatura científica donde esté implicada la vitamina C? Knight et alter (2017) repasan la literatura científica identificando 10 casos en su segunda tabla:
  1. Varón de 73 años con dieta alta en oxalatos, diarrea crónica (¿mala absorción de grasas?), bajo furosemida (diurético con posible ligerísimo efecto de reducción de expulsión de oxalatos en orina) y suplementando 0'68g al día de vitamina C; tras seis hemodiálisis y tres meses sin suplemento de vitamina C, con dieta baja en oxalatos y con suplemento de 100mg al día de vitamina B6, recuperó la función renal normal.
  2. Varón de 61 años con cáncer de próstata e insuficiencia renal, suplementando jugo verde incluyendo ruibarbo (muy alto en oxalatos) durante tres semanas, sufre fallo renal agudo dos días después de una infusión intravenosa de 60g de vitamina C; recupera parte de la función renal tras 43 días hospitalizado.
  3. Mujer de 51 años con lupus y anemia, insuficiencia renal aguda tras dos infusiones intravenosas de vitamina C en cantidad indeterminada y con anemia agravada (¿efecto de oxalatos?); recuperada la función renal casi totalmente tras tiempo indeterminado.
  4. Mujer de 58 años con amiloidosis y consecuente síndrome nefrótico (daño renal), es diagnosticada con fallo renal agudo tras administración de 45g de vitamina C intravenosa; fallece al quinto día de hospitalización tras fibrilación ventricular intratable; en la autopsia se comprueban placas amiloides en arterias coronarias y signos de infarto de miocardio agudo, sin cristales de oxalatos fuera de los riñones.
  5. Varón de 58 años hospitalizado por quemaduras de tercer grado en el 40% de su cuerpo y daño renal, recibió, entre otros tratamientos, 1g de vitamina C al día por vía intravenosa; tras dos meses, aún hospitalizado, una biopsia del riñón mostró nefropatía por oxalatos, por lo que se le redujo la dosis de vitamina C a 0'2g al día y se le pautó un régimen agresivo de diálisis durante dos semanas; pasado el tiempo recuperó la función renal, murió de un ataque al corazón al cabo de un año y en la autopsia ya no aparecieron depósitos de oxalato cálcico en ningún tejido.
  6. Varón de 31 años consumidor de 2–2'5g diarios de vitamina C, es ingresado con fallo renal tras varios días de un consumo de 5g diarios de vitamina C, 6 días de dolor de cabeza y 3 de náuseas y vómitos; recupera función renal tras tratamiento de diálisis y suspensión de suplementación.
  7. Mujer de 49 años consumidora de 4g diarios de vitamina C por varios meses y altas dosis de ibuprofeno por migrañas, sufre de insuficiencia renal tras 24 horas de náuseas y vómitos; se le practicaron 4 sesiones de diálisis y recuperó de manera paulatina la función renal; los autores achacan parte del daño renal a la situación de deshidratación debida a las náuseas y vómitos.
  8. Varón de 72 años (Lamarche et alter 2011) con enfermedad pulmonar oclusiva crónica, con dieta el último año alta en oxalatos y con consumo de bebida con vitamina C dando lugar a una ingestión de unos 0'48–0'96g diarios, es llevado a urgencias donde le diagnostican nefropatía por oxalatos tras inicio de tratamiento de diálisis; el paciente recupera la función renal tras parar las suplementación.
  9. Varón de 72 años consumidor habitual de varios gramos de vitamina C diarios y con hemicolestomia (mitad del colon extirpado), acude al hospital con insuficiencia renal y deshidratado (¿propenso debido a colestomía parcial?), pero declina taxativamente medidas de resucitación incluyendo hemodiálisis; fallece al cabo de unos días y el diagnóstico de nefropatía por oxalatos es establecido en la autopsia.
  10. Mujer de 58 años (el artículo enlazado hace un repaso también de la incidencia general de la nefropatía por oxalatos) celiaca con un consumo de unos 3–6'5g diarios de vitamina C el último mes, acude al médico tras 5 semanas de debilidad, apetito reducido y halitosis, se le diagnostica fallo renal agudo (3 meses antes función renal normal) y se le practica tratamiento de hemodiálisis con posterior diagnostico de nefropatía por oxalatos tras biopsia; tras 1 año sigue dependiente de diálisis y se la evalúa para trasplante de riñón.

En los casos 6, 7, 9 y 10 no se hace mención alguna a la dieta. En 6, 7 y 9 parece la deshidratación ser un potencial factor desencadenante; en 10 no se habla del estado de su celiaquía, que podría dar lugar a mala absorción de grasas.

En el artículo de Lamarche et alter (2011) donde se expone el caso 8, también incluyen lista de casos de la cual se nutren Knight et alter (2017), pero incluyendo otro caso que estos se dejan atrás:


Realizando una búsqueda lo más exhaustiva que he podido, algún caso más he localizado en la literatura científica. Buehner et alter (2016) comentan dos casos de pacientes quemados finalmente fallecidos:
  • Mujer de 31 años con quemaduras en el 65% de su cuerpo y lesión pulmonar por inhalación de humo, recibe 101g de vitamina C en 18 horas, muere a los dos días del ingreso y la autopsia muestra, entre otras cosas, nefropatía por oxalatos.
  • Varón de 20 años con quemaduras en el 67% de su cuerpo, recibe 224g de vitamina C en 20 horas, muere a los tres días del ingreso y la autopsia muestra, entre otras cosas, nefropatía por oxalatos.
Resaltar que en estos casos, así como el quinto de Knight et alter (2017), la incidencia de insuficiencia renal como consecuencia de quemaduras extensas es alta, en torno al 30%, con mortalidad en torno al 80%, tal y como comentan Clark et alter (2017).

Otros, varios citados por Lumlertgul et alter (2018) y por Glew et alter (2014), el último par citan a Knight et alter (2017):
  • Mujer de 57 años ingresada por neumonía y daño renal agudo, tras 72 días y habiendo recibido 30g de vitamina C intravenosa en ese tiempo, se le diagnostica nefropatía por oxalatos tras biopsia; tras 6 meses desde su admisión recupera parte de la función renal.
  • Mujer de 75 años con ileostomía (con consiguiente riesgo de deshidratación) de hacía 2 meses y un sólo riñón desde hacía 14 años, tras recibir 240g de vitamina C intravenosa a lo largo de 18 días, ingresa en urgencias con fallo renal agudo e infección urinaria; la paciente permanece con tratamiento de diálisis.
  • Mujer de 69 años con cirugía bariátrica previa, diabetes, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión y enfermedad renal en fase 3 estable por 15 años, y consumiendo 1g diario de vitamina C, acude a urgencias y es iniciada hemodiálisis al cuarto día y una biopsia posterior diagnostica nefropatía por oxalatos; la paciente murió en menos de un mes desde su alta de causa desconocida (no se realiza autopsia).
  • Varón de 51 años diabético y tras 3 meses desde la cirugía bariátrica, con consumo de 1g diario de vitamina C, acude a urgencias por malestar por dos días con ingestión de líquidos y micción reducida; confirmada por biopsia nefropatía por oxalatos, recibió tratamiento sin hemodiálisis y recuperó función renal paulatinamente en 10 días.
  • Mujer de 59 años que declina quimioterapia paliativa, tras 30 días con un consumo de 4g diarios de vitamina C, se le diagnostica fallo renal agudo con posterior confirmación de nefropatía por oxalatos con biopsia; tras tres semanas con tratamiento de diálisis no había recuperado función renal y fue trasladada a la unidad de cuidados paliativos.
  • Mujer de 33 años con consumo de 2g diarios de vitamina C por más de diez años con insuficiencia renal de causa desconocida, tras 6 días desde el trasplante de riñón (sin historia previa de cálculos renales, sin ser determinada la concentración de oxalatos ni en sangre ni en orina previa al trasplante) sufre de fallo renal agudo, con posterior diagnóstico de nefropatía por oxalatos tras biopsia; tras tratamiento diario de diálisis no mejora su función renal y pasa a tratamiento crónico de diálisis.
  • Varón de 23 años acude al hospital tras 3 días de malestar, con náuseas y tras 24 horas sin orinar; tras biopsia se diagnostica nefropatía por oxalatos y recibe tres sesiones de diálisis en la primera semana, con mejora de la función renal y recuperación posterior tras 4 meses. Sospecha de exceso de vitamina C en la dieta (0'42g diarios) o intoxicación por etilenglicol que ya desapareciera de su organismo (no detectado en análisis); no se comenta la abundancia o no de oxalatos en la dieta.
  • Varón de 69 años con hiperplasia benigna de próstata y resección previa de parte del intestino grueso (¿potencial peligro de deshidratación?), con un consumo diario de 2g de vitamina C los dos últimos años, acude a urgencias tras tres semanas empeorando en cuanto a fatiga y falta de apetito; se le diagnostica fallo renal; al quinto día inician 4 sesiones de diálisis y se le practica biopsia resultando en diagnóstico de nefropatía por oxalatos; tras cambio de dieta a baja en oxalatos y suprimir el suplemento de vitamina C, recupera gran parte de la función renal a los 4 meses del alta.
  • Varón de 59 años diabético con trasplante previo de riñón de hacía 11 años, ingiriendo una cantidad estimada el último mes de 2–3 g al día de vitamina C por su dieta alta en fruto de anacardo (no el fruto seco) y zumo de este, acude a análisis de control y se le diagnostica fallo renal, por lo que se le ingresa; la biopsia del riñón confirma diagnóstico de nefropatía por oxalatos; tras 5 tratamientos de diálisis recupera función renal y es dado de alta, siguiendo la mejora en el seguimiento 3 meses después.
¿Conclusión sobre el papel de la vitamina C en la nefropatía por oxalatos?: del estudio de la Clínica Mayo por Getting et alter se deduce que no suele estar implicada la vitamina C, y cuando lo está, vistos todos los casos publicados que he localizado, no parece ser sino factor secundario, con causa principal usualmente insuficiencia renal, mala absorción de grasas o deshidratación.


Prevención


Mi conclusión tanto de los estudios sobre cálculos renales como de los casos localizados de nefropatía por oxalatos con vitamina C implicada, es que para evitar ambos teniendo tanto función renal como absorción intestinal normales y sin causa genética de producción endógena excesiva de ácido oxálico, debería bastar con llevar una dieta no muy alta en oxalatos, un consumo de calcio generoso (lácteos en mi caso) y garantizar una buena hidratación.

Por otra parte un consumo excesivo (con cierto sentido común, NO consumo de batidos verdes con ruibarbo, por ejemplo, sino pongamos panzada de chocolate negro) puntual de oxalatos no debería dar lugar a problemas dado que los cálculos renales no se forman de un día para otro y de igual forma que pueden crecer también pueden menguar (vía Ana Muñiz).

Medidas adicionales, de ser necesario, incluirían suplementación de magnesio (reducción de absorción de ácido oxálico y prevención de formación de oxalato cálcico en orina), de vitamina B6 (para reducir endogénesis) y de citrato de potasio (para aumentar el citrato en orina y capturar el calcio, vía Miguel).


Experiencia personal


¿Cómo habían sido mi dieta y hábitos los últimos siete años antes del 2018?:
  • Mi dieta era alta en verduras, siendo dos de las tres de consumo alto (mayoría de días a la semana) tanto las espinacas como las acelgas; la otra, las judías. Es más, casi siempre que cocía las verduras junto con mejillones y/o gambas, pues aprovechaba para beberme el agua de cocción... por eso de los minerales y vitaminas. El peligro de la ignorancia (y de Popeye).
  • Mi consumo de vitamina C era de 3g diarios.
  • Mi consumo de agua era según sed... que no digo que sea mala idea en general, pero que quizás no sea lo adecuado con consumo de suplementos de vitamina C, por ejemplo.
  • Mi consumo de vitamina C en caso de enfermedad, como por ejemplo para combatir catarros/gripes/amigdalitis/otitis/conjuntivitis... era del rango de decenas de gramos, y no siempre con ingesta generosa de agua, por no salir del despacho a por más, por ejemplo.
Además, previo a febrero del año pasado, había descendido mi consumo de torreznos (mitad grasa, mitad proteínas, colágeno y elastina básicamente) en favor de cortezas de cerdo (al menos dos tercios son proteínas), por cuestión de control de existencias. También mi consumo de magnesio había decaído, esta vez más por despiste que otra cosa, pasando de la pastilla diaria de 200mg a una semanal o así, en contra de la estrategia que ya había comentado en su día (consistente en confiar que el magnesio redujese el riesgo de posible cálculo renal).

Pues bien, en febrero del año pasado, tras unos días tomando dosis más elevada de la habitual por un principio de amigdalitis (supongo), tuve una piedra en el riñón izquierdo.

En fin, como en su día le comentaba a Mario por el blog de David Lozano:
«De las piedras en los riñones... no voy a ser yo quien ningunee la experiencia personal: de ocurrirme a mí, o bien hubiese bajado o subido la dosis de vitamina C. Pero o sólo ocurre en personas predispuestas, o sólo en el sexo masculino, porque además de la experiencia clínica del Dr. Cathcart al respecto, también existe, al menos, un estudio donde no se encontro relación entre consumo de vitamina C y piedras en mujeres.»
Aunque adopté en parte la estrategia ahí expuesta, bajando dosis de vitamina C a 0'5–1g al día (sigue siendo dosis efectiva para esquivar el acné juvenil en mi caso), estoy tomando alguna otra medida mucho más importante:
  • bebo fuera de comidas más que antes, sin llegar a sensación de náusea, claro;
  • he vuelto a los torreznos;
  • intento no despistarme con el malato de magnesio... con éxito moderado, que como es el suplemento que tomo a la cena (el resto van en el desayuno) me sigo despistando;
  • procuro sacrificarme y comer queso con alimentos altos en oxalatos, como por ejemplo el chocolate negro; y, la principal,
  • como con menos frecuencia acelgas y espinacas, y cuando lo hago las escurro TODO lo que puedo.

Pues bien, la estrategia por el momento parece efectiva para evitar cálculos renales (ya, tiempo muy corto), pues en lo que va desde entonces ya he saturado en vitamina C tres veces, la primera para un catarro (cantidad contenida, hasta notar ese picorcillo favorable en la nariz al tiempo de la desaparición de síntomas), las otras dos ya más generoso hasta síntoma de saturación habitual. Eso sí, me he pasado a vitamina C en polvo, tanto ácido ascórbico como ascorbato sódico, y ya sólo tomo en pastillas (cápsulas, que relleno yo, de unos 0'8g o así) por conveniencia si tengo que tomarla en el despacho, y en cualquier caso esos días procuro especialmente beber agua en cantidades generosas.

Quien prefiera prescindir de la suplementación de vitamina C, incluyendo sobre todo cuando esté enfermo de catarros, gripes, etc., pues... ¡buena suerte!, sigo pensando que la necesitará más que yo.