sábado, 6 de enero de 2018

Cáncer de cuello de útero, virus del papiloma humano y vacuna: fe, ceguera selectiva y cinismo

(Para hacerse una idea rápida de de qué va esta entrada, sáltese al apartado de Resumen y conclusión.)

Supongo que algunos de los que tenemos hijas aproximándose a la edad de vacunación contra el virus del papiloma humano nos preguntamos (algunos darán por hecho, delegando la responsabilidad en la autoridad que venga al caso) si la vacuna contra el virus del papiloma humano es una vacuna eficaz y segura. Éste ha sido el caso de Centinel, que abordó el tema desde el punto de vista de la revisión bibliográfica en busca de, principalmente, los estudios sistemáticos y meta-análisis al respecto; yo no confundo el resultado con lo que dice o no la Ciencia.

El problema es la falta de profundidad de análisis: sí, es necesario rascar; no, no llega con realizar una recopilación de estudios al peso sin leer los argumentos de los críticos e ir a comprobar si éstos han sido falsados.

De manera similar al caso del aspartamo donde el argumento principal (mi opinión) de los críticos gira en torno al metanol, en el caso de la vacuna del virus del papiloma humano éste gira en torno al aluminio usado como adyuvante en dicha vacuna. En el blog del periodista Miguel Jara (blog que Centinel pide censurar en su totalidad sin aclarar exactamente por qué), el médico de familia Enrique Gavilán expone:
... el suero que recibieron las personas que estaban en el grupo del placebo estaba enriquecido con sales de aluminio, el mismo adyuvante que se utiliza para potenciar el efecto de la vacuna sobre la inmunidad y que se cree puede estar involucrado en muchos de los efectos adversos graves de la vacuna.
Así pues, si ambos grupos iban a recibir la misma cantidad de sales de aluminio, era bastante probable que fuesen a tener el mismo perfil de efectos adversos, llegándose a la conclusión preconcebida de que la vacuna no ofrecía desventajas si se le comparaba con el placebo.
En un artículo coescrito con el también médico de familia Javier Padilla, exponen:
Las bases de datos de efectos adversos, que suponen una importante fuente de datos de seguridad, tienden a estar infrarrepresentadas al depender del grado de notificación voluntaria de los profesionales (vigilancia pasiva). El estadounidense Vaccine Adverse Events Reporting System había recibido en 2,5 años 12.424 notificaciones de efectos adversos (incidencia acumulada de 54 notificaciones por cada 100.000 dosis8). Recientes análisis que incluyen casi 6 años desde el comienzo de la comercialización de las vacunas recogen los datos resumidos en la tabla 3. De todas las vacunas administradas a mujeres de entre 6 y 29 años, la del VPH acapara más del 60 % de las reacciones adversas serias notificadas.

Tal y como le comentaba a Centinel en su blog, ¿qué utilidad tienen meta-análisis de ensayos de intervención de vacunas donde en el grupo de control se usan sales de aluminio en el placebo?: cero patatero. Tal y como expone Chrystopher Exley en su alegato en contra del uso del aluminio dentro del placebo:
Es necesario realizar una muy sólida defensa científica para justificar el uso de un placebo que es en sí mismo conocido por provocar efectos secundarios, y yo no he encontrado tal justificación científica en la literatura sobre vacunación en humanos.
El argumento se rebatirá con pruebas que justifiquen la inclusión del aluminio en el placebo, no en ningún ad hominem contra Exley (no es de la devoción de los de la Science Based Medicine) o los demás. Quien las tenga y no le pueda el aburrimiento, que las exponga.

Por si a alguien no le queda claro:
No se puede inferir la seguridad de una vacuna de ningún ensayo de intervención donde se hayan incluido sales de aluminio en el placebo.
No sólo esto, sino que, como veremos, el diseño de los ensayos de la vacuna contra el virus del papiloma humano está en cuestión.

En fin, dado que no parece que Centinel vaya a completar su entrada, procederé a escarbar e intentar evaluar si los beneficios superan a los riesgos de la susodicha vacuna. Este objetivo va a convertir esta entrada en una especialmente larga, ergo os suelto ya, tras este tocho de contexto, el índice comentado:
Donde sea posible me centraré en España.


Cáncer de cuello de útero y virus del papiloma humano


Un documento interesante donde poder observar el impacto del cáncer de cérvix (cuello de útero) en España es el publicado por la Sociedad Española de Oncología Médica en 2017, con las estadísticas del año 2014, donde refieren las siguientes cifras en cuanto a mortalidad en mujeres:
  • Enfermedad cardiovascular: 63.546 fallecidas.
  • Cáncer: 41.020 fallecidas.
  • Enfermedades respiratorias: 18.881 fallecidas.
El número total de fallecidas, de las estadísticas del INE, fue de 194.259. De esas 41.020 fallecidas por cáncer, ¿cuántas fallecieron a causa de cáncer de cérvix?: 586, el 1'43% de las fallecidas por cáncer, menos del 0'3% de las fallecidas por cualquier causa. Eso sí, la edad media de las fallecidas por cáncer de cérvix, 64 años, es algo menor a la media de las fallecidas por cáncer en general, que parece estar (en la tabla 5 sale un total de 43.103 cánceres mortales, por lo que debe estar contando alguna fallecida en varias filas; no profundizo) cerca de los 74 años. Así también el dr. Gérvas comentaba en 2008:
La mortalidad por cáncer de cuello de útero ha disminuido en España, el 0,7% anual entre 1986 y 2000. Pero en las mujeres de 20 a 39 años ha aumentado. La edad media del diagnóstico del cáncer de cuello de útero en España es de 48 años. La edad media de muerte, de 60 años.

No sé si parte/todos/ninguno de los casos han sido analizados para corroborar si había infección previa por el virus del papiloma humano y si sus cepas coinciden con las de las vacunas utilizadas en España, por lo que hemos de apoyarnos en otros documentos para esa información.

Así en el artículo del 2011 de los denostados Tomljenovic & Shaw (doy por supuesto que de haber extraído el dato incorrectamente ya me avisará alguien) dan en la tabla 1 la prevalencia de los tipos 16 y 18 (únicos considerados en la vacuna Cervarix; incluidos con los tipos 6 y 11 en Gardasil) en los cánceres de cérvix analizados en diversos países; para España: 55'9%; parte de este 55'9% incluirá casos con infección de varias cepas. Sí, eso significa que si la infección por virus de papiloma humano es factor necesario para desarrollar cáncer de cérvix, por vacunar a toda la población conseguiríamos reducir en menos de un 56% su incidencia; aún se producirían más del 44% de los mismos.

Decir que los tipos 6 y 11 también incluidos en Gardasil, es mucho menos probable que den lugar a cáncer (más al respecto sobre la causalidad del virus del papiloma sobre el cáncer de cérvix, más abajo)... es más, el 11 ni lo encontramos en las gráficas del metaanálisis de Clifford et alter del 2003:


Prevalencia por tipo en cáncer cervical tanto de células escamosas como sin especificar (fig. 2)
Por otra parte, además de la vacuna en la prevención de la mortalidad por cáncer de cuello de útero, tenemos el cribado por citología. Historia de cribado en mujeres con cáncer infiltrante de cuello uterino:
De todos los casos, en el 81,7% no había una citología previa, mientras que en un 18,3% se disponía de información de al menos una citología previa. El porcentaje de ausencia de citología previa identificado en nuestra serie es superior al 52,7% descrito en los 6-36 meses que preceden al diagnóstico en Estados Unidos o al 50% descrito en estudios europeos3,4. En todos los trabajos se identifica que la edad avanzada es un factor vinculante a la ausencia de cribado. En nuestra serie, las mujeres sin historia previa de citología tenían 8 años más que las mujeres con historia previa de cribado (57,1 años frente a 49,3, respectivamente).
Dada la menor edad de las pacientes diagnosticadas con cáncer de cérvix y que la ausencia de cribado con citología no parece ser el factor principal, bien pudiera justificar medidas preventivas... la idea de tomarlas usando una vacuna contra el virus del papiloma humano descansa tanto en que éste sea causante de una gran proporción de estos como en que la vacuna tenga una seguridad altísima.

Virus del papiloma humano como causa

Tal y como comenta Centinel sobre el virus del papiloma humano (VPH) y el cáncer genital:
Entre todas estas, la relación más estudiada es la de los cánceres genitales, en concreto el importante papel del VPH en el desarrollo del cáncer de cuello de útero. Las investigaciones (1234) indican que el virus es condición necesaria para el desarrollo de la mayoría de este tipo de cánceres.
Ciertamente parece que la infección por una cepa de VPH de alto riesgo parece ser requisito necesario para desarrollar posteriormente cáncer de cérvix en la mayoría de los casos (mayor al 93%). Dicho esto, no es cierto que se pueda prevenir completamente el contagio ni tan siquiera de las cepas incluidas en las vacunas al inmunizar antes de la adolescencia, dado que la transmisión no se circunscribe a las relaciones sexuales como se constata en estudios de incidencia en población infantil (meta-análisis de Lee et alter, por ejemplo, o estudio serológico —de Geijersstam et alter). Por otro lado, también sabemos que aproximadamente dos tercios de las infectadas (y supongo infectados) por VPH de alto riesgo se recuperan de la infección en un plazo menor a 2 años.

A pesar de que en la primera referencia Walboomers et alter amplían la prevalencia de infección por VPH en casos de cáncer del 94% al 99'7% una vez incluidas cepas indeterminadas, bien pudiera ser que estén sacando conclusiones que no impliquen a cualquiera de las cepas del VPH como causa del cáncer. ¿Por qué? Primero, porque no he encontrado estudio donde busquen con tanto ahínco como ellos en los casos de cáncer la presencia de VPH en población sana de edad comparable. Segundo, porque sólo las cepas de alto riesgo tienen la peculiaridad de tener una mayor incidencia en mujeres con cáncer de cérvix que en mujeres sin él, además de contar alguna de ellas con estudios en tubo de ensayo que implican a alguna de sus proteínas; las cepas clasificadas como de bajo riesgo simplemente podrían estar en cualquiera sin que ello signifique que sean causa del cáncer. No obstante, y habiendo pruebas suficientes de la existencia de cáncer de cérvix no causado por el HPV, sí que éste parece minoritario.

Siendo la infección por cepa de alto riesgo requisito necesario casi siempre, es completamente cierto que no es causa suficiente. Es más, hay quien postula otras causas principales del desarrollo del cáncer de cérvix, como McCormack et alter en 2013 que proponen anormalidades en el número de cromosomas, comentando también sobre las teorías prevalentes actualmente (las citas son fácilmente accesibles en los enlaces incluidos en la sección de referencias):
Sorprendentemente las teorías actuales tanto del virus del papiloma como de la mutación para los carcinomas no mencionan los contenidos individuales de ADN y los fenotipos de los carcinomas. La teoría vírica mantiene que genomas virales defectuosos integrados aleatoriamente, que no son inmunogénicos y permanecen frecuentemente sin transcribir, causan carcinomas cervicales con cofactores desconocidos 20–50 años después de la infección [13, 17, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36]. Dado que secuencias del virus del papiloma defectuosas e inactivas están presentes en al menos 50 millones (30%) de mujeres de EE.UU. sin cáncer [37] en comparación a 12.000 carcinomas cervicales anuales [38], estos cofactores deben de ser muy raros sucesos. Por otro lado, los carcinomas sin virus son atribuidos a mutaciones de ciertos genes supresores de tumores, especialmente el gen p53 [12, 13, 16, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45]. Pero la paradoja de cómo, bien unas pocas mutaciones, bien genomas virales defectuosos, generan carcinomas con ilimitados “contenidos anormales de ADN”, grados de malignidad y individualidades fenotípicas, permanece sin resolver [1].

Es por tanto perfectamente plausible que se pueda encontrar un remedio que evite el cáncer de cérvix sin implicar una vacuna antivírica. ¿Cuál podría ser una vía...?


Vitamina D


El papel de la deficiencia de vitamina D en todo tipo de cánceres tiene su base en, al menos, la amplia intervención de la vitamina D en el sistema inmune, incluyendo, entre otros efectos, la promoción de péptidos antivirales y antibacterianos como la catelicidina (presuntamente implicada en la defensa contra los virus del papiloma humano) y alguna defensina. En su artículo de 2012 el Dr. Grant nos dice al respecto de la epidemiología del cáncer de cérvix respecto a la vitamina D:
Cáncer cervical: Dos estudios (7, 33) encontraron una correlación inversa entre índices solares de UVB y mortalidad por cáncer cervical (7, 34), y dos estudios en China y Francia encontraron una correlación inversa con la tasa de incidencia de cáncer cervical (30, 34). El tabaquismo es un importante factor de riesgo para el cáncer cervical (79), complicando los estudios ecológicos. Dado que el otro estudio en EE.UU. comparaba sólo estados del norte con estados del sur (8), y las tasas de cáncer de pulmón son mucho mayores en el sur que en el norte (50), esto puede haber limitado la habilidad del estudio para encontrar una correlación inversa con respecto a la los UVB solares. Un estudio caso-control en Japón encontró un riesgo significativamente menor de neoplasia cervical con un aumento de la toma de vitamina D oral (80).
Curiosamente en el libro HPV and Cervical Cancer del 2012 la única mención que se hace a datos sobre vitamina D en la epidemiología de este cáncer es la del estudio de González et alter del 2010 sobre consumo de vitamina D en alimentos en población dispersa por Europa del estudio EPIC: sin tener una población con una exposición más homogénea a los rayos solares ultravioleta, no podemos decir que sea sorprendente que no encontrasen ninguna relación. Algunos pensaréis que la ceguera selectiva parece defendible siempre que se trate de denostar el papel de cualquier sustancia que no sea patentable.

Resultado epidemiológico posterior interesante es el del estudio de Shim et alter del 2016 (comentado tanto por Henry Lahore como por Amber Tovey), evaluando la prevalencia de infección por VPH según nivel de calcidiol en sangre.

Fuente: Figura 1 de Shim et alter
En la línea punteada podemos observar la prevalencia de infección por al menos una de las 4 cepas de VPH incluidas en la vacuna Gardasil (recordemos que 2 de ellas más bien asociadas con verrugas, no con cáncer). Pues bien, numéricamente los resultados de riesgo relativo corrigiendo por edad, raza y estado marital fueron, frente a tener un nivel de más de 30ng/ml de calcidiol en sangre (24'8% de las 2.353 analizadas):
  • 2'90 (intervalo de confianza del 95%: 1'32–6'38) para aquellas con menos de 12ng/ml (10'2% de las analizadas);
  • 2'19 (IC 95%: 1'08–4'45) para aquellas con 12–19 ng/ml (25'3% de las analizadas);
  • 2'19 (IC 95%: 1'22–3'93) para aquellas con 20–29 ng/ml (39'7% de las analizadas).
A mí me hubiese gustado ver también los resultados por cuartiles, con mismo número de sujetos en cada uno de los 4 intervalos, lo cual llevaría a intervalos de confianza más parejos.

Pues bien, en febrero del 2017 Vahedpoor et alter (vía Henry Lahore) publicaron el resultado de un ensayo aleatorizado doble ciego (29 mujeres en cada grupo) con 50.000UI de vitamina D oral cada dos semanas durante 6 meses para ver el efecto en lesiones precancerosas CIN-1 (neoplasia intraepitelial cervical grado 1). La mediana (mitad de valores por encima, mitad por debajo) del nivel de calcidiol en sangre para el grupo de control al inicio del estudio fue de 11'2ng/ml y al final de 10'5ng/ml, mientras en el grupo de intervención al inicio fue de 10'8ng/ml y al final de 26'8ng/ml: aun con una dosis no cutre de unas 3.500UI/día, más de la mitad en el grupo de intervención aún estaban por debajo de 30ng/ml. Aun así, ¿cuál fue la tasa de regresión de la lesión en ambos grupos?:
  • 53'8% en el grupo de control,
  • 84'6% en el grupo de intervención.
El valor P de este resultado fue del 1%: probabilidad de que el resultado haya sido debido al azar α(P) de al menos el 11'1%; sin embargo, el encontrarnos un resultado consistente tanto con nuestro conocimiento de las funciones de la vitamina D como con los resultados epidemiológicos expuestos, hacen que el resultado sea altamente confiable.

Vahedpoor et alter también constataron en el grupo de intervención una mejoría tanto en la sensibilidad a la insulina (P<0'1%) como en los niveles de glutatión (P=0'1%)... que tampoco estorban.

Dado tanto éste como otros resultados sobre suplementación con vitamina D, sólo la desinformación o la desidia permiten ignorar que gran parte de la población tiene un nivel de calcidiol inferior a 30ng/ml.


Aluminio


Antes de que alguien me acuse de alarmista, no es mi objetivo el dejar patente la toxicidad del aluminio en dosis altas, que supongo que nadie podrá discutir, sino la clara inutilidad de cualquier ensayo clínico que use un placebo con aluminio: es imposible inferir NADA acerca de la seguridad del tratamiento real. Por cierto, parece que todo el mundo está muy cansado por Twitter adelante cuando pido pruebas.

El aluminio es el principal adyuvante en vacunas desde los años 20, dada la necesidad de potenciar la reacción del sistema inmune ante vacunas que ya no eran con organismos vivos de infección atenuada, sino con organismos muertos o con antígenos particulares de los mismos, como exponen Petrovsky & Aguilar en su ensayo del 2004. También comentan algunos inconvenientes:
Aunque el aluminio es capaz de inducir una buena respuesta de anticuerpos (Th2), tiene poca capacidad de estimular respuestas inmunes celulares (Th1) que son tan importantes para la protección contra muchos patógenos. Además, el aluminio tiene el potencial de causar efectos secundarios severos tanto locales como sistémicos, incluyendo abscesos estériles, eosinofilia y miofascitis, aunque afortunadamente la mayoría de los más serios efectos secundarios son relativamente raros. Existe una preocupación dentro de la comunidad respecto al posible papel del aluminio en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, existe una demanda no cubierta de adyuvantes seguros y no tóxicos capaces de estimular la inmunidad celular (Th1).
Una cuestión interesante: ¿contra qué aumentan la respuesta inmune si los inyectas como parte del placebo?

También cabe resaltar que, tal y como apunta el dr. Gérvas, la inmunidad natural adquirida ante infección de virus del papiloma humano es fundamentalmente inmunidad celular, no mediante anticuerpos en sangre, que es la única que consigue la vacuna.

Ahondando en la toxicidad del aluminio, y no es que su titulación sea santo de mi devoción, la entrada de Erika, naturópata, me parece pertinente. Traduzco un par de fragmentos:
Existe algo de investigación en infantes pretérmino acerca de la exposición a aluminio vía alimentación parenteral. Sabemos que infantes alimentados con nutrición parenteral (contaminada con aluminio) retienen hasta el 75%. Exposición mayor a 10 días implicaba problemas neurológicos. También van a tener problemas de huesos de adolescentes (este hecho está muy bien investigado en este momento).
También sufren desarrollo neurológico disminuido. Infantes pretérmino alimentados con nutrición parenteral contaminada con aluminio pierden 1 punto por día en el Índice de Desarrollo Mental de Bayley. Las consecuencias neurológicas a largo plazo no han sido aún estudiadas, pero sabemos que puntuaciones de Bayley bajas traen consigo un mayor riesgo de futuros problemas educativos.
Sin embargo, y a pesar de ser el eje para la determinación de dosis seguras en la vacunación de niños, el impacto del aluminio y su distribución dentro del cuerpo depende no sólo de la dosis sino de la sustancia concreta y de qué tamaño de partículas se llegan a formar, tal y como exponen Crépeaux et alter:
En conclusión, el perfil no lineal en la dosis-respuesta documentado en el presente artículo, en la cual la dosis más baja pero no la más alta es neurotóxica en ratones, es un conocimiento novedoso en el campo de la seguridad del aluminio como adyuvante. Este hecho puede sugerir que la toxicidad de Alhydrogel® obedece reglas específicas de la toxicología de partículas en vez de una relación simplista dosis-respuesta. Como posible consecuencia, comparar la exposición a adyuvantes en vacunas con otras exposiciones a aluminio no relevantes, como por ejemplo a alumino soluble y otras rutas de exposición, pueden no representar aproximaciones válidas. Por ejemplo, la tasa de retención de aluminio observada tras inyecciones intravenosas de citrato de aluminio soluble trazable (Priest, 2004) ha sido usada para fijar el tranquilizador modelo infantil de retención de adyuvantes de aluminio (Mitkus et al., 2011). Este modelo se basó en la hipótesis de que los adyuvantes de aluminio son disueltos por los iones citrato en el fluido intersticial muscular (Flarend et al., 1997), sin ninguna consideración por la rápida absorción celular del adyuvante y la difusión sistémica a largo plazo de los aglomerados de adyuvante (Khan et al., 2013; Eidi et al., 2015). En el contexto del desarrollo masivo de estrategias mundiales basadas en vacunas, el presente estudio puede sugerir que la toxicocinética y seguridad de adyuvantes de aluminio requieren de reevaluación.
¿Cuál ha sido la respuesta a este estudio poniendo en duda la cadena de razonamientos en defensa de las dosis seguras de aluminio como adyuvante en vacunas? Pues la muy científica réplica... no, no ha sido: tendremos que conformarnos por el momento con la crítica de Hawkes & Benhamu en el 2017, poniendo en cuestión cantidades y tiempos aderezado con una pizca de ad hominem; curioso que no digan ni mu de la cuestión principal de si los macrófagos pueden ser el caballo de Troya que introduzca las nanopartículas de aluminio en el sistema nervioso; tampoco lo hacían previamente (con otros 3 coautores) en el 2015 al citar un artículo previo del grupo de Crépeaux, quedándose en la crítica a las cantidades. A mí me parece poco científico tanto obviar la réplica y estudio del fenómeno y tanto concentrar esfuerzos en denostar la inadecuación de las dosis, y más cuando están precisamente exponiendo un efecto no lineal de las mismas.

En fin, menos mal que los inteligentes y brillantes expertos no se han dedicado a fijar límites a nuestro consumo de cianuro viendo cuánto carbono o cuánto nitrógeno resulta tóxico. ¿Implica que no se sabe cuánto aluminio en vacunas resulta potencialmente peligroso para un individuo?: sí, exactamente eso, a priori no se sabe. Por supuesto que una vez que los expertos han decidido que las dosis son seguras basándose en razonamientos indirectos sin validar y las vacunas se han desplegado, siempre se puede observar el resultado obtenido y ver cómo de lejos han quedado sus suposiciones. Yo sólo voy a exponer los efectos sospechosos en el caso concreto de vacuna contra el virus del papiloma humano; por cierto, el riesgo asumible ante enfermedades con mortalidad y secuelas infantiles altas es completamente distinto al asumible ante enfermedad de baja incidencia, baja mortalidad y elevado tiempo de latencia: no hay adolescentes muriendo de cáncer de cérvix.

¿Qué se sospecha que es producido por el aluminio adyuvante de, entre otras, la vacuna del virus del papiloma humano?: en la interpretación más inclusiva, el denominado síndrome autoinmune inducido por adyuvantes (ASIA por sus siglas en inglés), término acuñado por los drs. Shoenfeld & Agmon-Levin  en 2011 (del mismo grupo, Watad et alter en el 2017 comentan un compendio de 300 casos). Como síndrome agrupa padecimientos de lo más variopinto:
  • siliconosis, reacción a prótesis de silicona;
  • síndrome de la Guerra del Golfo, donde parece que se sospecha de exposición a alguna sustancia en el acuartelamiento de los soldados;
  • síndrome de miofascitis macrofágica (MMF por sus siglas en inglés);
  • y fenómenos postvacunales donde los pacientes han sido expuestos a algún adyuvante y presentan síntomas clínicos similares.
Sí, ciertamente un poco cajón de sastre, pero los autores han creído conveniente agrupar los efectos de adyuvantes de vacunas con los de otras sustancias.

La MMF está asociada a vacunas de hepatitis y tétanos con el ingrediente común de hidróxido de aluminio, tal y como expusieron Gherardi et alter en 2001, donde los pacientes biopsiados mostraron persistencia del aluminio en el lugar de inyección intramuscular (entre 3 y 96 meses tras la vacunación, mediana de 36 meses), y que habían padecido los síntomas de la MMF en un tiempo variable tras la vacunación con mediana de 11 meses. Asimismo los pacientes de MMF pueden llegar a padecer disfunciones cognitivas similares a trabajadores de fundición expuestos a aluminio inhalado como comentan Gherardi & Authier en el 2012Sebaiti et alter en el 2017 han caracterizado más pormenorizadamente la casuística de disfunción en 105 pacientes.

Las reacciones postvacunales anti virus del papiloma humano caerían en el último ítem.

A propósito de la plausibilidad del ASIA por adyuvantes, ¿qué dicen los críticos Hawkes et alter en el artículo del 2015?:
La conexión entre un adyuvante, que por definición está diseñado para estimular el sistema inmune, con enfermedades resultado de la desregulación del sistema inmune (tales como enfermedades autoinmunes e inflamatorias) es como mínimo biológicamente plausible y tiene un valor clínico prometedor.
A pesar de ello, vuelven a lo suyo (criticar cantidades, bueno, en este caso incluyendo tamaño de muestra) cuando ya se ha observado problema comparable en la vacunación de ovejas, con la réplica (mayor cantidad de inoculaciones, 14, totalizando 56 mg de Aluminio) en ensayo controlado sobre 3 ovejas por grupo publicado por Luján et alter en el 2013... y de las lesiones medulares lumbares halladas Hawkes et alter ni mu. Eso sí, al menos Hawkes et alter no se quedan en la revisión cómoda, incompleta y chapuzas de sólo incluir artículos retractados del Dr. Ameratunga et alter en 2017 (sí, posterior... ya veis que la revisión por pares no es garantía de nada).


Vacuna del virus del papiloma humano

Al respecto de los efectos adversos de la susodicha vacuna detectados en la población tras el despliegue de la misma, cabe resaltar los artículos sobre casos clínicos tanto del grupo de Louise Brinth (Doctora y médico) en Dinamarca como del del dr. Kinoshita (y algún otro) en Japón. Parece que el curso de acción en Europa ha diferido enormemente del seguido en Japón.

No entraré en los estudios epidemiológicos de menor calidad consistentes en el barrido de bases de datos en busca de incidencia de diagnósticos: no es realista cuando muchas de las pacientes tardan largo tiempo en recibir un diagnóstico para sus síntomas, como quedará patente en lo expuesto a continuación.


Serie de casos clínicos: Dinamarca

Ante la asociación expuesta por Louise Brinth entre la vacuna anti virus del papiloma humano y el síndrome POTS/CRPS (síndrome de taquicardia ortostática postural / síndrome de dolor regional crónico) la EMA (agencia europea del medicamento) decide ignorar parte de los efectos adversos reportados, a lo que la Dra. Brinth dedica un extenso informe de 63 páginas. Algunos fragmentos (páginas 8 y 9; mis negritas):
Creo que las vacunas anti-VPH tienen el potencial de contrarrestar tanto la mortalidad como la morbidez —tanto muerte como sufrimiento— a largo plazo. Sin embargo, estamos lidiando con una medida preventiva y por tanto requiere una intensa observación de la seguridad.
Hemos evaluado más de 300 pacientes con sospecha de efectos secundarios a la vacuna anti VPH cuadrivalente en los últimos cuatro años. Hemos encontrado consistencia tanto en los síntomas comunicados como entre nuestros hallazgos y aquellos descritos por otros. Una definición del caso de las pacientes que hemos visto sería fatiga excesiva de larga duración y disfunción autonómica pronunciada conjuntamente con severos dolores de cabeza no del tipo migraña, disfunción cognitiva, malestar gastrointestinal y dolor diseminado de carácter neuropático. [15, 16, 25] Las pacientes descritas pueden haber sido etiquetadas con diferentes diagnósticos —y muchas no han sido diagnosticadas en absoluto— pero los síntomas descritos son aparentemente muy similares.
Cabe resaltar que la Dra. Brinth comenta sus tres estudios publicados en orden de escritura.

En el primero comentando (referencia 16) documenta la serie de primeros 35 casos consecutivos referidos a su Unidad de Síncope con síntomas sospechosos de ser debidos a la vacuna cuadrivalente anti VPH desde mayo del 2011 hasta marzo del 2014. El tiempo medio entre la inoculación de la vacuna y el advenimiento de síntomas fue de 9'3 días (rango 0–30), todas las pacientes tenían intolerancia ortostática y el 60% cubrían los requisitos para el diagnóstico de POTS.

En el segundo (referencia 15) filtra las serie de primeros 75 casos consecutivos referidos a la misma unidad por misma causa desde mayo del 2011 hasta diciembre del 2014, quedándose con los 53 con presentación de síntomas en menos de 2 meses desde la inoculación y en los cuales no fue posible identificar otra causa. El tiempo medio entre la inoculación de la vacuna y el advenimiento de síntomas fue de 11'1 ± 12'5 days (rango: 0–58), todas las pacientes presentaban síntomas consistentes con disfunción autonómica pronunciada y el 53% fueron diagnosticadas de POTS.

En el tercero (referencia 25) se presentan los resultados de una encuesta relativa a síntomas de encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (ME/CFS por las siglas en inglés) realizada a la totalidad de 90 pacientes referidas a la misma unidad por la misma causa desde mayo del 2011 hasta abril del 2015: contestaron 39. El 87% cubrían los requisitos para diagnóstico de ME/CFS mientras que el 55% lo hacían para el de POTS.

Al respecto de la inclusión del aluminio en el placebo, otro fragmento del informe de la Dra. Brinth (página 36):
Hasta donde tengo constancia, en los ensayos clínicos de las vacunas contra el HPV actualmente en uso, adyuvantes dañinos o productos incluyéndolos fueron usados como el control: ¿el adyuvante aluminio para el Gardasil y la vacuna contra la hepatitis-A incluyendo aluminio adyuvante para Cervarix? Incluso si no hubiese una clara diferencia en efectos adversos serios entre el grupo recibiendo la vacuna y el que recibió el placebo, ¿acaso podría ser precipitado concluir que la vacuna es segura?
Mentes lúcidas llegan a la misma conclusión: el aluminio no pinta NADA en el placebo.

Respecto a la probable autoinmunidad subyacente, un par de fragmentos (páginas 39 y 40; sus negritas):
Desde mi punto de vista si estamos lidiando con una asociación causal entre las vacunas y los síntomas descritos como sospechosos efectos secundarios, podríamos estar lidiando con cambios patofisiológicos en el sistema nervioso con una génesis (auto)inmune en individuos (genéticamente) susceptibles.
Soy consciente de que el POTS está probablemente asociado con autoinmunidad, porque ésta es la percepción actual en el campo científico relativo al POTS. Están empezando a surgir publicaciones describiendo el hallazgo de autoanticuerpos en pacientes diagnosticados con POTS. Los mismos anticuerpos son también hallados en CRPS y ME/CFS. Sé que estos estudios son pequeños, pero pienso que representan cierta información muy importante y un cuerpo de evidencia generadora de hipótesis. Volveré sobre el tema e incluiré referencias al respecto en la sección 6 (“¿Es la encefalopatía miálgica / síndrome de fatiga crónica un diagnóstico relevante?”).
Dilucidando el principal problema, mi opinión, con el registro consistente de efectos adversos, fragmento al respecto (página 45):
En Dinamarca —y supongo que el mismo problema se aplicará a otros países— si estás enfermo es más fácil obtener ayuda si tienes un diagnóstico. Sólo “estar enfermo” no es suficiente. Usamos el diagnóstico como lenguaje. Cuando podemos emparejar un cierto paciente con cierto diagnóstico le da sentido a cómo de enfermo está este paciente, qué tratamiento es relevante, si es contagioso, puede conducir un coche, etc. A lo largo del mundo, Dinamarca es conocida como uno de los países líderes respecto a la investigación basada en registros, porque durante décadas hemos desarrollado registros hospitalarios de alta validez. Sin embargo, las chicas vacunadas sufriendo de posibles efectos secundarios no estarán listadas en los registros si no se les asigna un diagnóstico.
Y por último, fragmento (página 51) respecto a las consecuencias de la fe ciega en el paradigma imperante donde las vacunas son vistas como la panacea:
He sido contactada por bastantes de mis colegas doctores o investigadores tanto de Dinamarca como de otros países. Muchos de ellos me dicen que ellos tienen la misma sospecha, ven el mismo patrón, pero la mayoría de ellos temen exponerla abiertamente.

Series de casos clínicos: Japón

Kinoshita et alter en 2014 presentan la serie de casos con las 44 adolescentes que acudieron al hospital de la Escuela de Medicina de la Universidad de Shinshu durante un periodo de 9 meses presentando síntomas diversos tras haber sido previamente vacunadas contra el VPH, siendo excluidas del estudio 4 de ellas por presentar otros diagnósticos. El tiempo medio, más/menos desviación típica, entre la inoculación de la vacuna y la presentación de síntomas fue de 5'47±5'00 meses; de las 40 pacientes, 29 mostraban disfunción simpatética obvia y la incidencia individual de síntomas está descrita en la tabla 4 del artículo, incluyendo:
  • 24 con desregulación ortostática,
  • 19 con dolores de cabeza,
  • 18 cumpliendo el criterio de diagnóstico internacional de CRPS (4 según el criterio japonés),
  • 17 con dolores en miembros,
  • 16 con paresia (movimiento voluntario débil) de algún miembro,
  • 14 con alteración en el andar,
  • 12 con temblores en miembros,
  • 8 con hipotensión ortostática,
  • 4 con POTS.
También realizan una pormenorizada descripción de 5 de los casos, de los que cabe resaltar el primero expuesto, donde tras la presentación ya de síntomas adversos con la primera inoculación y sin haber sido resueltos éstos, se le administró la segunda dosis de vacuna, resultando en empeoramiento de síntomas. En el tercer caso también se le administraron las siguientes dos dosis de vacuna cuando aún estaba sufriendo los efectos adversos de la primera, fiebre diagnosticada como psicosomática, tras las cuales la fiebre se resolvió paulatinamente para ser sustituida por temblores y dolores en extremidades, todo también diagnosticado como psicosomático.

El mismo grupo presentan en Ozawa et alter en 2017 una serie más larga con las 163 pacientes que acudieron al hospital de la Universidad de Shinshu por padecer eventos adversos tras la vacunación contra el VPH desde junio de 2013 hasta diciembre de 2016, siendo excluidas del estudio 43 de ellas por razones diversas (otros diagnósticos, síntomas previos, etc.). De las 120 restantes, 72 fueron diagnosticadas con probable o definitiva reacción adversa a la vacuna, las cuales sufrieron el advenimiento de síntomas tras la primera inoculación de la vacuna en un tiempo de entre 1 a 1.532 días (promedio 319'7 ± 349'3 días), con aparición de síntomas tras la primera dosis en el 16'7%, tras la segunda en el 29'2% y tras la tercera en el 52'8% (desconocido en el 1'3%); 83'3% sufrían fatiga general, 81'9% dolor de cabeza, 83'3% síntomas disautonómicos, 62'5% disfunción motora, 58'3% discapacidad en el aprendizaje.

Nishioka et alter en 2014 proponen en un congreso el nuevo diagnóstico vacunación de HPV asociada con síndrome neuroinmunopático (HANS), tras análisis clínico (reumatólogico, pediátrico y neurológico) de 25 de las adolescentes de las 45 registradas con la organización ad hoc (organización de equipo de trabajo de investigación) creada ante los primeros casos. El mismo grupo expone varios estudios en congresos de 2015: Hirai et alter la conclusión del origen no psicogénico del HANS sobre el estudio de 35 casos; Hirai et alter los resultados del estudio mediante tomografía computerizada de 30 de las diagnosticadas con HANS contrastada frente a 19 voluntarios sanos; Kuroiwa et alter la evalución neurológica completa de 10 pacientes hospitalizadas en el ala neurológica. Hirai et alter en otro congreso en 2017 exponen resultados de otras pruebas sobre 39 pacientes. El mismo grupo (o al menos alguno de ellos en colaboración) expone en Aratani et alter en 2016 la reproducción del daño del sistema nervioso en un estudio en ratones con inoculación tanto de vacuna contra el VPH como de la toxina de la bacteria de la tos ferina (para permitir el acceso de la vacuna al sistema nervioso).

En Japón la vacuna contra el virus del papiloma humano estuvo disponible desde 2009 y fue introducida en la lista nacional de vacunas obligatorias (con coste cubierto) en abril de 2013; fue retirada de la lista tres meses después (comentario amplio con información actualizada en el blog de No Gracias). Al igual que en EE.UU., el número de notificaciones de efectos adversos de las vacunas contra el VPH son considerablemente mayores que en otras vacunas.

Series de casos clínicos: otros

Hay varios artículos en la literatura científica al respecto de diagnósticos similares tras la vacunación.

La Dra. Brinth (et alter) cita, en su primer artículo escrito, el artículo de Blitshteyn en 2014 exponiendo 6 casos de POTS en EE.UU., tras un tiempo entre 6 días y 2 meses de la vacunación contra el VPH. En el tercer caso expuesto, tras presentación de síntomas tras la primera inoculación y sin estar completamente resueltos (con medicación), aún se le administraron las dos dosis siguientes, con empeoramiento de síntomas. En el sexto caso, tras presentación de síntomas tras la primera inoculación, aún recibió la segunda con agravamiento de síntomas.

También en EE.UU. tenemos el caso clínico expuesto por Kafaie et alter en 2016 de una paciente con dolor generalizado.

Kinoshita et alter en 2015, en respuesta a un comentario a su artículo del 2014, también cita el artículo del dr. Martínez-Lavin en 2014 exponiendo 2 casos en Méjico de advenimiento de fibromialgia tras la inoculación de la vacuna contra el VPH, uno de inicio inmediato y el otro tras 4 semanas.

Palmieri et alter en 2016 también exponen una serie de 18 adolescentes referidas a su Red de Segunda Opinión Médica para la evaluación de neuropatía con disfunción autonómica tras recibir la vacuna contra el VPH. La aparición de síntomas tras la administración de la vacuna fue tras 1–5 días en 11 casos, tras 5–15 en 5 ya tras 15–20 en 2. En cuanto a síntomas persistentes, 13 de ellas sufrían dolores musculares, 13 anormalidades vasculares en la piel, 12 dolor de cabeza, 11 problemas de concentración.

[Añadido el 9/I/2017]
Los drs. Martínez-Lavin & Amezcua-Guerra en 2017 (vía Miguel Jara) publicaron, además de una revisión más completa de series de casos, una crítica a los ensayos aleatorizados realizados, incluyendo los 2 con placebo sin aluminio: además de referirse a una publicación previa del FUTURE II según protocolo 018 (con seguimiento de 18 meses) al que refiero en el siguiente apartado (con seguimiento de mediana 3'6 años), comentan el ensayo publicado por Garland et alter en 2015 para la vacuna nonavalente. El estudio de Martínez-Lavin & Amezcua-Guerra no hace variar mi análisis, sólo lo completa.

Ensayos aleatorizados: a prueba de fallos

¿Como es posible que nada de todo esto haya surgido en los ensayos clínicos controlados aleatorizados que se llevaron a cabo antes de la aprobación de las vacunas contra el VPH?

Pues bien, tenemos dos motivos.

El primero es la inclusión del aluminio en el placebo en dichos ensayos: sólo desde el cinismo más absoluto, mi opinión, se puede defender la inclusión de una sustancia cuyo papel es fomentar la reacción del sistema inmune dentro del placebo.

Para empezar, voy a comprobar los artículos citados por Centinel (copio, pego... y comento) exponiendo resultados de los ensayos aleatorizados llevados a cabo para la aprobación tanto de Gardasil:
como Cervarix;
Ya veis, todo placebo bien aderezado con aluminio, no sea que la aprobación de la vacuna se vaya a ver comprometida.

¿Tenemos algún ensayo aleatorizado de la vacuna contra el VPH donde se haya utilizado placebo sin aluminio en el grupo de control? Pues sí, al menos uno (no voy a ser exhaustivo en la búsqueda) del Gardasil comentado por Tomljenovic & Shaw en 2011:
Para la evaluación de condiciones graves, el fabricante agrupó los resultados de los participantes en los estudios que recibieron el placebo salino con aquellos que recibieron el placebo conteniendo aluminio y los presentó como un único grupo de ‘control’.
Exactamente. A pesar de que se disponía de datos separados para sujetos recibiendo placebo sin aluminio (suero salino sin aluminio en el protocolo 018), el artículo del dr. Block et alter en 2010 no detalla por separado —para con/sin aluminio— los efectos adversos de mayor relevancia: ni en el caso de muertes, ni de síncope, ni nada parecido.

A mí con parte de la información hasta aquí ya me llegó para proponerle a mi ex que no vacunásemos a nuestras hijas contra el virus del papiloma humano. Pues bien, aún hay más. Agarraos que vienen curvas.

Traduzco completa la subsección “Evaluaciones de seguridad” del artículo del dr. Block et alter en 2010 (mis cursivas, mis negritas y mis subrayados):
Todos los ensayos evaluaron la seguridad mediante la observación de los sujetos durante al menos 30 minutos mientras permanecían sentados o acostados tras cada inyección, seguido de la vigilancia apoyada en tarjeta de informe de vacunación (VRC) para  recolectar eventos adversos (AEs, tanto graves como no) y cualquier uso de vacunas o medicamentos concomitante en los días 1 a 15 postvacunal. Aunque todos los AEs pueden haber sido anotados por los sujetos del estudio o sus cuidadores durante el total del periodo de 15 días postvacunal, las VRCs en todos los estudios promovían la anotación de temperaturas numéricas y los AEs en el lugar de la inyección, dolor, rojez, hinchazón solamente en los días 1 a 5. Además, en el protocolo 018, AEs sistémicos de músculos irritados o doloridos, articulaciones irritadas o doloridas, dolores de cabeza, urticaria u otro sarpullido, y diarrea fueron apuntados en la VCR por 15 días. El investigador era responsable de determinar la gravedad, acción tomada y relación con el estudio de la vacuna para cualquier AE anotado en la VCR. Los siguientes criterios fueron usados para evaluar la relación entre vacunación y el AE: (1) exposición, (2) curso temporal, (3) causa probable, y (4) reexposición. Sólo un subconjunto de los sujetos del protocolo 015 (n = 911) fueron seguidos utilizando la vigilancia apoyada en VCR, mientras el resto de sujetos fueron evaluados usando un sistema de vigilancia general en el cual se realizaron preguntas en cada visita para determinar si algún AE grave había tenido lugar. 
Los AEs graves habían de ser anotados en cualquier momento durante los estudios si el suceso resultaba en muerte o era considerado por el investigador que estaba relacionado con la vacuna o el placebo (es decir, relacionado con el tratamiento) o con un procedimiento del estudio. Borradores obligatorios fueron completados para garantizar que ningún AE grave quedase sin anotar. 
En todos los ensayos, los sujetos fueron evaluados respecto a nuevas condiciones médicas durante el curso total del seguimiento. La historia médica de cada sujeto fue anotada en el día 1, incluyendo tanto cualquier condición médica aguda o crónica que hubiese ocurrido durante el año previo antes de la entrada en el estudio como cualquier condición o procedimiento ginecológico previo. Tras el día 1, cualquier condición médica/ginecológica o procedimiento que ocurriese desde la última visita sería anotado. Nuevas condiciones médicas no fueron consideras AEs si ocurrían tras el mes 7 o no fueron consideradas  por los invesigadores estar relacionasdas con la vacuna o el placebo o procedimiento del estudio.
(El estudio consistía en 3 inoculaciones, la primera el día 1, la última a los 6 meses de ésta.) ¿Qué tenemos plasmado en este apartado?: perfectamente escondido a plena vista, tras verborrea tranquilizadora sobre tarjetas, borradores e historias clínicas explícitamente subjetivas y por tanto altamente proclives a sesgo, está el diseño explícito de los ensayos con vacunas para evitar detectar cualquier efecto adverso incómodo, introduciendo límites a la temporalidad y dando rienda suelta a la subjetividad en la anotación de los mismos.


Exposé de Frederik Joelving

¿Paranoico y alarmista?: ante la incapacidad de los expertos de mostrar espíritu crítico en vez de plasmar su fe (¿o interés económico del que paga?) en el diseño de los ensayos clínico de vacunas, ha tenido que ser Frederik Joelving, periodista de investigación, el que destape las consecuencias del dolo en  dicho diseño: Qué se les puede haber escapado a las pruebas del Gardasil (vía dr. Gérvas).

El artículo se centra principalmente en Kesia Lyng, participante en uno de los ensayos analizados por Block et alter en su artículo de 2010, el FUTURE II. Recibió su primera inoculación el 19 de septiembre  de 2002. Los síntomas aparecieron el 14 de noviembre poco después de recibir la segunda inoculación, para no desaparecer: inicialmente sensación de estar pasando la gripe, seguido dolor muscular, cansancio y somnolencia, generalizados y persistentes, que finalmente la obligó a dejar la escuela. Tras obtener 2.300 páginas de documentos mediante peticiones de libertad de información, Joelving corroboró que esta sintomatología no fue incluída como ningún evento adverso en el ensayo a pesar de que Lyng comentó sus síntomas en todas y cada una de sus posteriores visitas de los 4 años del estudio. No fue el único caso que localizó Joelving, sino que comenta otros dos donde mágicamente no aparecen los eventos adversos sino, como mucho, mera anotación en la historia médica. En total detectó 6 casos en la rama danesa del estudio FUTURE II: no sé cuántas de las más de 12.000 participantes en 13 países corresponde a Dinamarca, pero desde luego ya hace saltar la excusa de eventos tan raros.

No fue hasta el año 2016 cuando Lyng recibió el diagnóstico de síndrome de fatiga crónica.


Cinismo

Es curioso como cuando la aplicación de la vacuna da lugar a síncope y desvanecimientos en adolescentes, como lo ocurrido en Colombia, se culpa a las propias chicas de tener una reacción psicosomática, cuando ya está incluida la reacción en los efectos adversos según la ficha de la misma. Si aún a alguien le cupiese la duda de que esta reacción adversa fuese psicosomática, incluso en los ensayos clínicos, será interesante que explique por qué se produce en gatos y perros vacunados. Los que afirman que de haber tal reacción se habría visto en los ensayos aleatorizados diferencia apreciable entre vacuna y placebo, que expliquen por qué cuando sí se utiliza placebo inocuo en un grupo control, los resultados se emponzoñan mezclando con otro grupo control con aluminio en el placebo: ahí tenemos lo comentado antes respecto al artículo del dr. Block et alter en 2010 sin detallar en los grupos placebo por separado los casos, ni para muertes, ni para síncope, ni para lo que les parezca.

Mientras tanto en España también tenemos casos de efectos adversos supuestamente por la vacunación contra el VPH, como los casos ocurridos en Valencia comentados por Miguel Jara: echad un vistazo a los síntomas descritos. No sólo eso, sino que en 2012 una joven asturiana entró en coma y luego murió tras recibir una segunda dosis de la vacuna, cuando ya la primera no sólo le había producido síntomas similares a los descritos en las series de casos que os he expuesto, sino exacerbamiento de crisis asmática. Pues bien, el cinismo en este caso va desde el decir que la relación causal es sólo jurídica hasta el desligarla de la vacuna y cargar la culpa exclusivamente a mala praxis; ya, para lo que conviene tenemos que el virus del papiloma humano es causa necesaria (aunque tenga que añadir cepas indeterminadas que no sé qué presencia tienen en la población general) mientras que aquí la vacuna simplemente pasaba por allí. Que os quede claro:
Sin vacuna, no habría habido muerte, esto es, la vacuna ha sido causa necesaria.
¿Hay fallecimientos por culpa de otros medicamentos? Pues sí, y claramente hay que seguir usándolos si salvan vidas en el corto plazo, tales como antibióticos o, de ser el caso, vacunas contra enfermedades con incidencia temporal en la población vacunada. Más indefendible es el uso y venta sin control de medicamentos que no curan absolutamente nada, como el paracetamol.


Resumen y conclusión


Algunas cepas del virus del papiloma humano están claramente implicadas en un porcentaje considerable de casos de cáncer de cuello de útero. Las vacunas disponibles inmunizan contra una parte de ellas (cepas presentes en un 55'9% de los cánceres de cérvix en España), y aunque no se sabe qué reducción de casos de cáncer de cérvix traerá consigo debido a la larga latencia desde la infección hasta el cáncer, está reduciendo las lesiones precancerosas donde se ha vacunado intensivamente contra el virus.

De no mostrar efectos adversos graves sería por tanto buena idea vacunar a nuestras hijas... pero no en caso contrario. ¿Por qué?: por dos motivos. Primero, porque está por ver cuál será la incidencia del cáncer de cérvix cuando se normalicen los niveles de calcidiol (vitamina D semiactivada) en sangre de la población en niveles no paupérrimos (mayores a 30ng/ml).

Segundo, porque no es justificable éticamente, mi opinión, la defensa del beneficio basándose en una ganancia media en longevidad: estamos equiparando el valor de los años sean estos añadidos o reducidos (incluyendo empeoramiento de calidad de vida) sea donde sea:
  • Potencialmente añadimos una media de 10–15 años de vida a partir de en media los 64 años de edad a un 0'3% • 55'9% = 0'1677% de la población femenina 
  • Empeoramos la calidad de vida restante (taras de movilidad, cognitivas y de autosuficiencia) a partir de una edad de unos 15 años a un porcentaje por determinar de la población femenina.
No hay beneficio a corto plazo, no hay fallecimientos por cáncer de cérvix en adolescentes; no es ético alargar la vida a adultas y ancianas a costa de reducir la calidad y potencial de vida de niñas. Si ya no sólo es empeoramiento de la calidad de vida sino acortamiento de la misma (caso de la adolescente asturiana), menos ético me parece. Y no, no sabemos la mortalidad debida a la vacuna porque no sabemos cuántas muertes se han producido según el placebo haya contenido aluminio o no.

El sesgo de la literatura científica, principalmente por culpa de las compañías farmacéuticas, está ampliamente documentado. Sin ser exhaustivos: la entrada reciente del blog de No Graciasel ensayo y la entrevista al Dr. Ioannidis; el ensayo de  Greenhalgh et alter de 2014 —comentado por el Dr. Wheelock—; libros como Medicamentos que matan y crimen organizado —entrevista— del dr. Gøtzsche, Rigor Mortis de Richard Harris, Bad Pharma del dr. Goldacre, Doctoring Data del dr. Kendrick. Ignorar este hecho y proceder con las anteojeras puestas a un análisis superficial de riesgo-beneficio basado en resumir los datos reportados en la literatura científica procedente de ensayos clínicos aleatorizados sin cuestionar la calidad de esos datos, es claramente ingenuo. Hemos de preguntarnos:
Dada la discrepancia en efectos adversos graves entre series de casos clínicos publicados y los expuestos en los ensayos clínicos aleatorizados, ¿será ésta debida a una simple  asociación casual y no causal encontrada entre los síntomas y la administración de la vacuna en las series de casos?, es decir, ¿será la vacuna inocente?
Espero que tras el trabajo de investigación de Frederik Joelving quede claro que la discrepancia en realidad es debida al doloso diseño de los ensayos clínicos aleatorizados, diseñados para no fallar: desde la inclusión del aluminio en el placebo hasta el diseño de protocolos con recolección de datos claramente sesgado hacia la ignorancia de lo que no convenga. Si los ensayos clínicos aleatorizados han sido apañados ya en su concepción, la conclusión de cualquier metaanálisis será simple basura.

¿Merece la pena vacunar a nuestras hijas contra algunas cepas del virus del papiloma humano?: yo no soy aficionado a la ruleta rusa, o sea que a mis hijas NO, gracias.

martes, 19 de diciembre de 2017

Receptor de vitamina D, suplementación y cáncer colorectal


Imagen de VitaminDservice (vía Henry Lahore)

Tras comentar en Twitter la asociación epidemiológica entre bajo nivel de calcidiol en sangre y cáncer de colon (Henry Lahore enlaza los estudios originales del Dr. Grant), a raíz del mensaje de promoción del libro póstumo de José Martín Tapias (a mí me avisó Sergi después), Centinel me apuntó hacia un estudio de intervención aleatorizado doble ciego por la Dra. Barry et alter en pacientes operados de cáncer colorrectal en el cual han medido el impacto de la suplementación con 1.000UI/día de vitamina D (aumento de calcidiol en sangre de media unos impresionantes 7'1ng/ml) en la recurrencia del susodicho cáncer: el que el efecto medido fuese positivo o negativo dependió de los alelos  concretos que se tuviesen cercanos al gen que codifica el receptor nuclear del calcitriol.

Tenemos 23 pares de cromosomas. Salvo algunos de los genes en el cromosomas X que no estarán en el Y —los cromosomas que definen nuestro sexo—, cada gen tiene dos versiones, una en cada uno del par de cromosomas: esos son los alelos. No sólo tenemos genes en los cromosomas, sino que hay secciones de ADN con funciones reguladoras en la expresión de los genes en sí: ahí también tendremos dos versiones o alelos, uno en cada cromosoma.

Pues bien, el mayor impacto, ya comentado en el resumen del artículo, lo tiene el que tengamos una mutación simple (variación en un nucleótido de los que compone el gen) en una posición especificada, ya comentado en el resumen del artículo:
El efecto de suplementación con vitamina D en adenomas avanzados, pero no en riesgo general de adenoma, varió significativamente de acuerdo al genotipo en dos SNPs del VDR (rs7968585 and rs731236) en desequilibrio de ligamiento (D′ = 0.98; r 2 = 0.6). Para rs7968585, entre los individuos con el genotipo AA (26%), la suplementación con vitamina D redujo el riesgo en un 64% (RR, 0.36; 95% IC, 0'19-0'69; P = 0'002; el riesgo absoluto decreció del 14'4% al 5'1%). Entre individuos con 1 o 2 alelos G (74%), la suplementación con vitamina D incremento el riesgo un 41% (RR, 1'41; 95% IC, 0'99-2'00; P = 0'05; el riesgo absoluto se incremento del 7'7% al 11'1%; P < 0'001 para la interacción).
SNP es polimorfimo en nucleótido simple, es decir, variaciones de uno a otro alelo en una sola posición. VDR se refiere al receptor nuclear del calcitriol. El desequilibrio de ligamiento indica que las variedades en las dos posiciones no se dan independientes una a la otra. Genotipo AA se refiere a tener el nucleótido adenosina en ambos alelos,  alelo G se refiere a tener el nucleótido guanina; ambos referidos a la misma posición del cromosoma especificada con rs7968585 (cercana al gen del VDR pero no en él, es decir, con labores de regulación de la expresión del mismo).

Origen: Módulo 4 del Aula Virtual de Biología Humana

Teniendo en cuenta que los nucleótidos en cada una de las dos mitades de la doble hélice de ADN se emparejan de manera determinista, bien adenina (A) con timina (T), bien guanina (G) con citosina (C), encontraremos la misma versión según nucleótido de la posición del receptor nuclear de calcidiol rs7968585 identificada como T para A o como C para G, habiendo sido usada la otra mitad de la cadena de ADN. Así ocurre por ejemplo en la base de datos ALFRED donde recoge la frecuencia de ambos alelos en diversas muestras de poblaciones a lo largo del globo: van desde el 97'4% de prevalencia del alelo T y 2'6% del C en la muestra de 15 personas de los Mbuti en África, hasta el 100% de prevalencia del alelo C en la muestra de 13 indígenas brasileños; en Europa la frecuencia de ambos alelos, T y C, es relativamente pareja (cercana al 50%) en las muestras analizadas.

El estudio de Dra. Barry et alter para ver la influencia genética se centró en los individuos de raza caucásica europea, por lo que la frecuencia del doble alelo AA (o equivalentemente TT) del 26% no está lejos del que cabría esperar si la incidencia de cáncer colorrectal no estuviese muy influida por los alelos con los que se cuente: 50% • 50% = 0'5 • 0'5 = 0'25 = 25%.


Resultados en estudios epidemiológicos para el rs7968585


Respecto a la incidencia de cáncer según los alelos clasificados por la posición rs7968585 del receptor nuclear de calcitriol, hay varios que llegan a resultados concordantes con el poco impacto, de haberlo. Así, por ejemplo, Martinaityte et alter no observaron mayor incidencia de cáncer para un alelo respecto al otro; sí observaron estadísticamente significativo mayor riesgo de diabetes para el par de alelos CC —equivalentemente GG—; ningún impacto, ni estadísticamente significativo ni no, para mortalidad total.

Respecto a mortalidad total, Ordóñez-Mena et alter  tampoco vieron impacto alguno; sí mayor frecuencia de enfermedad renal de base —ya diagnosticados al inicio del estudio— cuando se contaba con algún alelo G.

Obviando los estudios que no han observado impacto en nada reseñable,  otros han medido cierto impacto en otros resultados clínicos menores.

Butler et alter  encontraron impacto de los alelos según rs7968585 respecto a la edad de aparición de síntomas de Parkinson, aunque los efectos más potentes parecen venir por alelos según otras posiciones del gen. De manera parecida al estudio de intervención de la Dra. Barry sobre el cáncer colorrectal, aunque menos dramática, la suplementación con vitamina D como tratamiento del Parkinson en el estudio de Suzuki et alter tiene, bien efecto positivo, bien nulo, según la configuración genética del receptor nuclear de calcitriol (no por los alelos según rs7968585). Rimmelzwaan et alter realizaron una completa revisión sistemática el año pasado al respecto de todos los estudios relativos a la vitamina D y el Parkinson. Posteriores e interesantes, el estudio epidemiológico francés por Kavrietz et alter encontrando una relación cuadrática entre exposición a rayos ultravioleta y Parkinson  (recalco: no lineal, sino proporcional al cuadrado de la estimación de exposición), y el turco por Gezen-Ak et alter corroborando el impacto de la configuración genética del receptor nuclear de calcitriol.

Dr. Levin et alter presentan los resultados tanto de su estudio como del metaanálisis con otros estudios de los alelos según rs7968585 en el receptor nuclear del calcidiol sobre el efecto de nivel bajo de calcidiol en sangre en un resultado compuesto (fractura de cadera, infarto de miocardio, nuevo cáncer excepto de piel no melanoma, o muerte por cualquier causa) según se tenga algún alelo G:
Cada copia adicional del alelo menor en rs7968585 estuvo asociada con un HRR de 1'22 (95% IC, 1'09–1'36)
Dado este resultado, ha habido otros intentando comprobar el efecto en resultados más simples en otras cohortes, sin resultados de impacto estadísticamente significativo.


Valor P y significación estadística


Origen: ¿Qué es una puntuación z? ¿Qué es un valor P?

En la escuela de Neyman y Pearson el valor P (originario de Fisher) con valor igual o menor a 0'05 es tratado con las propiedad mágica dicotómica de otorgar interés o no a un resultado: si creéis que un resultado con P=0'049 es mucho más interesante que otro con P=0'051... tenéis un problema de juicio; está claro que a la especie humana le gusta esquivar la incertidumbre y no es algo nada recomendable.

La medida del valor P nos da información de cómo de probable es realizar un experimento donde la característica (en el estudio de la Dra. Barry et alter, tipo de alelo según rs7968585) no tenga ningún impacto real en la medida obtenida (en este caso recurrencia ante suplementación) y obtener aún así el mismo o más extremo (más favorable o más perjudicial, indicada por las zonas coloreadas distinto de amarillo a izquierda y a derecha en la figura) resultado.

Pues bien, uno de los problemas con el valor P (recomendable y asequiblemente legible el artículo de Colquhoun) consiste en interpretarlo con la probabilidad de que el resultado ya obtenido haya sido debido al azar: interpretación completamente incorrecta, por habitual que sea encontrarla. Una vez obtenido el resultado, la probabilidad de que éste haya sido debido al azar, denotémosla α(P) y no a un efecto real es bastante mayor tal y como también nos explica Berger. ¿Cuáles son las implicaciones en los resultados del trabajo de la Dra. Barry et alter? (obviando por el momento el efecto de las comparaciones múltiples):
  • P=0'002=0'2% resulta en α(P)≥3'26%: nos indica puede ser poco probable que el efecto de suplementación favorable para el genotipo AA no sea real.
  • P=0'05=5% resulta en α(P)≥28'9%: por un lado el 5%=1/20 nos indica que podríamos obtener este resultado en una de cada veinte réplicas de un hipotético experimento donde no haya efecto alguno, por otro el α(P)≥28'9% nos indica que la probabilidad de que el resultado concreto obtenido sea debido al azar es alto.
  • P<0'001 resulta en α(0'001)≥1'84%: nos indica que puede ser altamente improbable que el genotipo concreto no influya en el efecto obtenido con la suplementación.
Llegado este punto, la credibilidad del resultado obtenido antes de realizar el experimento —explícitamente asignado en el enfoque bayesiano, implícito en nuestro uso del resultado α(P)— ha de entrar a la hora de valorar nuestra toma de decisiones:

  • Resultados estadísticamente significativos (P<0'05) obtenidos con preparados homeopáticos serán poco confiables, dada la improbabilidad de que la memoria del agua (cadenas en los puentes de hidrógeno) capte y mantenga información sólo de la sustancia que nos interesa, y de que ésta persista cuando instilamos las gotas en pirulas de azúcar perdiendo la fase líquida.
  • Resultados estadísticamente significativos (P<0'05) obtenidos cuando estamos experimentando en humanos si el efecto medido in vitro y/o en animales persiste, será confiable dado el conocimiento previo.
  • Resultados estadísticamente significativos (P=0'05) como el de perjuicio obtenido para al menos un alelo G en rs7968585 en cuanto a recidiva de cáncer colorrectal agresivo con dosis baja de vitamina D oral, adolece de causa fisiológica previa que hiciese el resultado previsible, hasta donde he podido encontrar.
Aún mas, cuando el resultado obtenido para el valor P resulta de hacer varias comprobaciones, necesita ser corregido: si comprobamos el efecto de 20 entradas independientes sin efecto alguno en el resultado de un experimento, con alta probabilidad nos saldría una de ellas como con efecto estadísticamente significativo simplemente por azar.

Comprobando la significación estadística de 20 tipos (colores) de golosinas sobre el acné (fuente: xkcd)

La Dra. Barry et alter realizaron la consiguiente corrección teniendo en cuenta su estimación de 28 tests independientes realizados (comprobaron el efecto de 41 SNPs, pero estos están en desequilibrio de ligamiento entre sí, por eso la corrección a la baja), pasando el límite de resultado estadísticamente significativo de P<0'05 a P<0'05/28=0'002. ¿Implicaciones?: sólo el resultado positivo para genotivo GG del rs7968585 tiene un mínimo —por la corrección por comparaciones múltiples, el valor inferior posible de α(P) ya será mucho mayor al 3'26%, más bien cerca del 28'9%— de peso.

Consecuencia para la estrategia


Dado que mi abuelo materno (fallecido a edad suficientemente avanzada) tuvo cáncer de colon y Parkinson, me resulta de especial interés la relación de ambas patologías con la vitamina D. Aún así no me percaté del estudio de la Dra. Barry cuando lo comentó Henry Lahore, efecto de las vacaciones supongo.

¿Es relevante el resultado negativo de suplementación con vitamina D con algún alelo G del rs7968585? Pues obviamente dependerá de qué información añadida encontremos al respecto. Personalmente, y a la espera de más información, me inclino por un efecto nulo ante la suplementación baja de vitamina D (subir 7'1ng/ml en el nivel de calcidiol en sangre es indicativo de dosis cutre) y con receptor nuclear de calcitriol inadecuado antes que en un efecto negativo de la suplementación sean cual sean los genes. Seguiré con mi estrategia tal cual, buscando 50–60ng/ml durante todo el año, al tiempo que suplemento 2mg/día de vitamina K2-MK4 y, con menor constancia (mi dieta es rica en él), algo de magnesio.

Cada cual que proceda como considere oportuno.

lunes, 26 de diciembre de 2016

Resultados del experimento con lámpara UV

Después de 3 meses con esta prueba, y hecha una nueva analítica, los resultados han sido negativos: de 41 ng/mL he bajado a 24,5.
Puesto que mi medidor confirma la existencia de la radiación UVB necesaria, es posible que el problema sea de intensidad o de frecuencia. Tal como registré en mis tiempos de exposición, después del 30 de octubre decidí bajar la intensidad (ponerme a mayor distancia) debido a una sensación parecida a eritema, como a quemado, en parte superior de espalda/hombros aunque no se observaba tal eritema. Subjetivo por tanto. Como no me gustaba, aumenté distancia y esto pudo ser significativo.
Voy a probar al menos 2 meses más sin bajar de un índice UVI de 5. A ver qué pasa.
Si vuelve a salir negativo habrá que concluir que esta lámpara no resulta conveniente ni ventajosa* con respecto a la suplementación de D3.

* En mi opinión no resulta una opción muy atractiva si supone tener que pasar demasiado tiempo pendiente de la lámpara. Como puede verse en la hoja de datos he tomado 40 sesiones a lo largo de estos 3 meses. Aproximadamente 3 sesiones por semana, entre 15 y 20 minutos generalmente (la mitad del tiempo de frente y la otra mitad de espaldas).

[Actualización, 4 de marzo]
Dos meses después, a menor distancia (UVI 6 a aproximadamente 1 metro) pero también con menor frecuencia (poco menos de dos sesiones a la semana), igual medida: 26ng/mL de calcidiol.
En definitiva esta lámpara no parece servir para producir vitamina D con las pautas seguidas.
He comentado con Serdna lo bien que me he sentido esta temporada de otoño-invierno, la mejor que recuerdo en años, y hemos especulado algo sobre otros posibles beneficios que pudieran obtenerse de la radiación pero no tengo ninguna analítica que ofrecer al respecto. En cuanto a lo que estaba previsto al inicio del experimento, controlar si se genera calcidiol, el resultado ha sido negativo.

jueves, 15 de septiembre de 2016

Producción de vitamina D con lámpara UV. Preliminares

Para evitar riesgos de lesiones oculares se deben emplear siempre lentes protectoras adecuadas bajo exposición a rayos ultravioletas.
Existen evidencias sólidas de que la exposición aguda a dosis altas de radiación UV causa fotoqueratitis y fotoconjuntivitis, mientras que la exposición crónica a dosis bajas de radiación UV es un factor de riesgo de cataratas, pterigión y carcinoma de células escamosas de la córnea y la conjuntiva.

El objetivo de este pequeño experimento es principalmente valorar mi capacidad para sintetizar vitamina D con la simple ayuda de una lámpara de uso doméstico apta para este fin. De paso me gustaría comprobar también si el tratamiento de fototerapia con la lámpara elegida produce algún efecto beneficioso en mi hipertensión.

Mis datos de partida, incluyendo diagnóstico médico son:
– Informe médico diciembre 2012:
  • HTA de probable origen nefrogénico con repercusión visceral (Grado II)
  • Probable glomerulonefritis crónica con función renal conservada
  • Hipertrofia ventricular izquierda [no detectada en ECG's más recientes]
– Algunos estadísticos de las 172 medidas de tensión tomadas entre 15 de junio y 15 de septiembre con un Beurer BM-70 (sin medicación):
  • 141/95   —   promedio
  • mín.: 115/79   —   máx.: 173/115
– En estos momentos, recién cargado del verano (analítica de la semana pasada), mi nivel de calcidiol es de 41 ng/mL, no boyante precisamente.

Este último parámetro, la medida del calcidiol (25 Hidroxi Vit. D), es el principal marcador cuya evolución me gustaría comprobar en este experimento, aunque estaré pendiente también de cualquier variación significativa en la tensión arterial, si se produce.

Lo ideal sería contar siempre con el sol pero, aparte de condicionantes laborales y familiares, en mi zona, pasado ya agosto, la ventana de oportunidad se reduce rápidamente por inclinación y nubosidad.
En la suplementación estuve los 3 últimos años con resultados discretos por lo que he decidido probar esta vía. Téngase también en cuenta que no se puede dar por sentado que las típicas lámparas de solarium tengan una cantidad apreciable de UVB.

Resumiendo mucho (más información en los enlaces, al final) las opciones que terminé considerando fueron (por supuesto incluyendo radiación en ultravioleta-B, entre 280–315nm aprox., para la producción de vit.D):

1. la Sperti (es de banda ancha y está comprobado que sirve para generar vit.D)
2. una polaca que venden en amazon.es con los tubos TL/01 (banda estrecha) de Philips. Yo la hubiese preferido con los tubos TL/12 de banda ancha (compare con la de Sperti), aunque esto es a debatir...
3. la más ajustada en precio, bombilla 300R/E27/ULTRA VITALUX OSRAM + portalámparas de cerámica con reflector.

Al final encargué la #3 (satisface mis prejuicios de banda ancha) a la que he podido añadir un medidor en la banda UV de interés low-cost pero digno, muy probado en el sector reptiles y respaldado en comparativa: el SOLARMETER 6.5 - UV Index Radiometer.
Como se ve en la comparativa hay opciones incluso de reloj, como los Geonaute de Decathlon, por supuesto más baratos pero el salto en fiabilidad parece considerable. La palma se la lleva el Solarmeter.
Los propietarios de reptiles están a años luz por delante de nosotros en el uso de fuentes y medidores de UV's.  — Henry Lahore, Vitamin D Wiki

Para esta cuestión de controlar la exposición para evitar eritema más económico desde luego es el método Serdna: "más barato resulta ir incrementando el tiempo en días consecutivos hasta quemadura 😈... a partir de ahí la mitad", que es al fin y al cabo parecido a lo que muchos hacemos de forma natural en la playa si no usamos protector. No obstante, llamadme caprichoso o excesivamente precavido, (tras pensarlo bastante, eso sí) opté por redondear el pack con el Solarmeter (y un medidor de energía para evaluar también estos costes) y quedarme más tranquilo con intensidades y tiempos de exposición, con apoyo de la herramienta excel facilitada por el fabricante.

(clik para ampliar)


Y algo importante que se me olvidó en la foto: unas gafas de protección UV. Es fácil encontrar gafas UV400 baratas (y bien feas) con protección desde cualquier ángulo, aunque si se tiene cuidado unas lentes corrientes de cristal deberían ser suficiente para los UVB's. Es bien sabido que el simple cristal de las ventanas ya impide el paso de esta radiación aunque sí deja pasar los UVA's por lo que no hay que sobreexponerse.

Y hasta aquí. Sirva esta entrada como introducción al experimento (n=1), sin suplementos de vit-D, que contará al menos con una 2ª parte previsiblemente dentro de unos 3 meses. Pienso que es tiempo suficiente para poder solicitar una nueva analítica y cotejar valores.

Publicaré aquí dichos resultados tanto si son positivos como negativos.

PD. Mi agradecimiento a Serdna por permitirme publicar en su blog.

Enlaces de interés:
Guía sobre vitamina D
Sunlight and Vitamin D. Photochemistry of Provitamin D3 (7-dehydrocholesterol)
The physiology of vitamin DThe endocrine/autocrine functions of “blood vitamin D” & CKD
Sun exposure: Benefits beyond D production
Phototherapy improves quality of life, says new studyUV light in the wintertime
Effects of school lighting on physical development and performance
Nearly 90% of older Moroccan men and women have low vitamin D levels
Overview Skin and vitamin D
Overview UV and vitamin D
Reasons for low response by vitamin D level in the blood
UVB produced 8X more vitamin D as solar UV
Lamps vs. Bulbs1 watt optical output UVB LED array
Vitamin D from low-cost UVB lamps
Using UVB Meters - the Solarmeter 6.5 and 6.2
Resource Documents - Reptile UV Info
• Foro: UVB Meter Owners - Yahoo Groups
• Anecdótico: vídeo de un experimentalista alemán con la Osram Vitalux
Why is mercury necessary for fluorescent lamps?
• Precaución: Handling broken lamps

Deficiencia de vitamina D en España. ¿Realidad o mito?
• En Diario de un pastillero
Serdna: "el Dr. Hollis (estudio comentado por el Dr. Cannell) considera más importante los niveles de vitamina D (colecalciferol) que de 25-OH-vitamina-D (calcidiol)".
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