sábado, 12 de diciembre de 2015

Estatinas: carrera hacia la muerte

La estadística aplicada pertenece al mismo campo que el ilusionismo, por eso es maravillosa tanto si te das cuenta como si no.
A. P.

Antes de nada, y dada la selección del título, explicitar lo obvio: todos vamos a morir. No creo que haya que jugar con la información disponible para hacer parecer peor a las estatinas de lo que ya parecen; por ello esta entrada.

Dado que esta entrada introduce métodos de cálculo que pudieran requerir tiempo extra para entender cómo se obtienen, si sólo estáis interesados en cuáles son las conclusiones o queréis haceros una idea rápida de qué va (con ejemplo metafórico para entender las preguntas incluido) sentíos libres de pinchar aquí para ir directamente al resumen.



Un grupo de investigación danés ha publicado hace poco un artículo donde analizan en distintos ensayos clínicos aleatorizados publicados comparando estatinas frente a placebo e incluyendo gráficas de mortalidad acumulada, qué promedio de ganancia en tiempo de vida (para todos los sujetos bajo estatinas) durante la duración del correspondiente ensayo es atribuible al consumo de estatinas. Este estudio ha sido altamente citado en la red, incluyendo blogs como el del doctor Kendrick (quien ya con anterioridad afeó la exageración de llamar salvar vidas a postergar ligeramente la muerte) donde comento parte de lo que os expongo aquí.

Dado que estoy leyendo conclusiones que no se desprenden del estudio, generalizando de manera incorrecta los resultados obtenidos más allá del alcance concreto del análisis, voy a exponeros en esta entrada tanto la réplica del método empleado por Kristensen et alter (yo con captura de pantalla y Xfig en Ubuntu) así como la extensión que habría que realizar para intentar estimar la respuesta a la que todos los comentaristas que he visto están intentando responder en realidad; también diré por qué no tiene sentido.

El método de Kristensen et alter


Como ya he especificado, este grupo de investigación intenta responder a la pregunta: ¿cuál es el promedio del tiempo en que ha postergado la muerte a todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo? Dado lo crucial y concreto de la pregunta, traduzco lo que ellos mismos dicen en el segundo párrafo del apartado "Exposición" (Discussion) de su artículo (página 2; mis negritas):
Primero, este análisis sólo estima la ganancia en supervivencia conseguida durante la duración de los ensayos. Tras la finalización de los ensayos, los sujetos tratados seguirán acumulando ganancia de supervivencia mientras haya una diferencia en mortalidad acumulada entre las dos ramas del ensayo.
Lo único reseñable es que no incluyen la palabra "promedio" porque siendo estrictos se trata de otro estimador de la media.

¿Cómo calculan la susodicha ganancia en supervivencia? Su método lo explican en el apéndice web del artículo. Lo explico yo aquí, a mi manera, replicándolo para el mismo estudio, el LIPID, y apoyándome en gráficas que espero que sean aclaratorias.

Kristensen et alter parten de una gráfica publicada del ensayo donde se presentan las dos curvas de mortalidad acumulada, tanto por los sujetos bajo estatinas como los sujetos bajo placebo.


 Así tenemos en este caso como el eje de mortalidad abarca desde el 0% hasta el 15% y el eje del tiempo desde 0 hasta 7 años. La mortalidad bajo estatinas a los 6'1 años resulta ser del 11% mientras que bajo placebo es del 14'1%.

A partir de esta gráfica inicial, se realizan los siguientes pasos:


  1. Se calcula la superficie M existente entre las dos curvas de mortalidad acumulada en función del tiempo. La coloreo en magenta. En este caso M = 17'4 cm2.
  2. Se calcula la superficie de un área auxiliar A, la cual representa en este ejemplo lo que ocupan un tiempo arbitrario,  t=2 años de vida en este caso, del 10% (también arbitrario) de los sujetos de una u otra rama (estatinas o placebo) del ensayo. La coloreo en amarillo. En este caso A = 56'84 cm2.
  3. Esta superficie auxiliar, del 10% de los sujetos, se extiende implícitamente al área de referencia T del 100% de los sujetos al dividirla por su altura, 10%=0'1, es decir, multiplicarla por 10. La coloreo en turquesa. En este caso T = A/(10%) = 568'4 cm2.
  4. Por último, se realiza una regla de tres para, sabiendo que el área de referencia (T), área turquesa, representa 2 años (t) para todos los sujetos bajo estatinas, obtener cuánto tiempo de ganancia en supervivencia durante los 6'1 años del ensayo repartido entre todos los consumidores de estatinas (m) supone el área entre curvas de mortalidad acumulada (M), área magenta. En este caso m = Mt / T = 17'4 • 2 /  568'4 = 0'06122 años  • 365 días / (1 año) = 22'35 días.
Pues bien, esta ganancia de supervivencia durante los 6'1 años del ensayo para cualquiera de los sujetos bajo estatinas de 22'35 días calculada por mí, está suficientemente cerca del valor calculado por Kristensen et alter: 22'07 días. Doy por validada mi aplicación de su método.

Explicación


Para entenderlo es útil imaginarse que tenemos exactamente N=100 sujetos en cada una de las dos ramas del ensayo: cada vez que muere uno en la rama de sujetos bajo placebo, medimos el tiempo hasta que muere el correspondiente en la rama de sujetos bajo estatinas (o alcanzamos el límite del ensayo, aquí 6'1 años, aunque no veamos cuando muera). Así estaremos sumando por cada sujeto bajo placebo (muerto o vivo al final del ensayo) lo que ha disfrutado de más el correspondiente sujeto bajo estatinas con límite temporal el del ensayo.



Así, tendríamos avanzando en el tiempo:
  • Los dos primeros  en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas, mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos magenta de la gráfica, uno un poco antes del primer año y otro un poco después.
  • Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo placebo que el que está bajo estatinas. En la aplicación medimos las longitudes de esas líneas (en mi caso la escala está en centímetros): 0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
  • Del decimotercero al decimoquinto vemos cómo muere el sujeto bajo placebo mientras el correspondiente bajo estatinas llega al final del ensayo a los 6'1 años. Las correspondientes longitudes: 1'7, 1'1, 0'3.
  • Del decimosexto al centésimo no habrá diferencia alguna pues tanto bajo placebo como bajo estatinas llegan al final del ensayo. Ya no pongo los correspondientes puntos.
 ¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos bajo estatinas (muertos o vivos al final del ensayo)?:
  • Para cada uno de ellos hay que medir cuánto mide en centímetros t = 2 años de vida, para el cálculo del equivalente del área de referencia turquesa: en mi caso las líneas turquesa miden 6 cm (es decir, cada año ocupa 3 cm). Así el área turquesa será aproximada en este caso sumando 100 veces (número de sujetos, de los cuales sólo dibujo líneas turquesa de 17 y luego unos puntos suspensivos) estos 6 cm: T = N • 6 = 100•6 = 600 cm.
  • La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los correspondientes bajo estatinas (ya no pongo los 87 ceros): M = 0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 + 1'7 + 1'1 + 0'3 = 17'3 cm (es decir, 17'3/3 = 5'77 años acumulados extra por todos los usuarios bajo estatinas respecto a los de placebo en la duración del ensayo).
  • Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los usuarios bajo estatinas: m = Mt / T = 17'3 • 2 / (N • 6) = (17'3/3)/N = 5'77 años / 100 = 0'0577 años • 365 días / (1 año) = 21'05 días.
Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar de longitud a tiempo a la vez que realizamos un promedio al dividir por, en este caso, el total de usuarios bajo estatinas.

Para que con estas aproximaciones M y T fuesen en realidad superficies (cm2 en vez de cm), sólo tendríamos que asignar una altura en centímetros para cada sujeto y multiplicar por dicho valor ambas (la separación entre líneas horizontales de cada sujeto es de 1 cm en mi caso): no cambiará el resultado al dividir posteriormente M por T.

Sin en vez de usar sólo N=100 lo fuésemos incrementando, entonces el resultado iría acercándose desde los 21'05 días al calculado con superficies, 22'34 días en mis cálculos.

Por último, resaltar que puede no haber un número de sujetos N real, pues por ejemplo si el ensayo es finalizado antes de tiempo los sujetos habrán estado un tiempo variable bajo tratamiento o placebo, pues no son reclutados para el ensayo a la vez; es decir, habrá más usuarios tanto vivos como muertos representados por las curvas de mortalidad acumulada para valores bajos de tiempo que para valores altos.

Problemas de alcance del análisis


Estos resultados obtenidos por Kristensen et alter adolecen, como principal problema, de falta del cálculo de intervalo de confianza: sin él no sabemos cómo de cerca estamos del valor real. Con suficientes datos, de los que no disponen Kristensen et alter, creo que podría intentar estimarse.

Además, tenemos problemas de interpretación de estos resultados:
  • Obviamente los que aún están vivos al llegar al límite en el grupo placebo hacen contribuir con CERO en aumento de supervivencia a parte de los que están bajo tratamiento y siguen vivos.
  • La respuesta que dan no es a la pregunta: ¿cuánto se estima que aumenta la supervivencia en tiempo por tomar el tratamiento por 6'1 años (o hasta morir antes)? Cierto, habrá que extrapolar, pero es la pregunta que interpretan muchos que se está respondiendo.
  • En el caso de las estatinas hay dudas respecto a si vuelven a confluir las líneas de mortalidad, como en el JUPITER, y obviamente estamos los que sospechamos de que llegará el momento en que se crucen y los bajo estatinas mueran antes de manera significativa.
    Fuente: Crítica en castellano al JUPITER por López & Wright
    Kristensen et alter también comentan al respecto del añadido de supervivencia más allá del final del ensayo (mismo párrafo que antes):
    Hay unos pocos estudios con seguimiento a largo plazo después de los ensayos de intervención cardiovascular mostrando que esta supervivencia puede ser sustancial,17 pero también hay estudios mostrando que la mortalidad se vuelve similar en los dos grupos después de la terminación del ensayo.18
    Sin embargo estos estudios se refieren a seguimiento de ambos grupos cuando ya tienen el mismo tipo de medicación en ambas ramas, ambas bajo estatinas tras el término del ensayo, y ya vemos que no lo suelen medir... o siendo precisos no lo suelen publicar (a esto volveré).
  • De no poder responder a la pregunta de interés, creo que hay que responder a la que sí se puede: ¿cuánto se estima que han vivido más los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo por haber tomado el tratamiento?
Pues bien, os presentaré los cálculos de ésta última, así como un cálculo conservador (sin suposiciones a favor ni en contra, no que sea realista) del aumento de supervivencia por tomar estatinas.

Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo




Para responder a esta pregunta nos fijamos en este caso en un área entre curvas más reducida, abarcando sólo hasta donde podemos obtener el aumento de supervivencia total de los sujetos bajo estatinas, es decir, sólo fijándonos en los que mueren durante la duración del ensayo. Así el área magenta abarca hasta la recta horizontal donde se alcanza el 11% de muertos, el producido bajo estatinas durante la duración del ensayo. Esta vez M = 14'05 cm2.

Asimismo nos fijamos esta vez en un área de referencia que no sólo abarca exactamente el mismo porcentaje de población que de muertos bajo estatinas al final del ensayo (11% en este caso), sino que no se le aplicará escalado de ningún tipo para llegar al 100%, como sí se hacia en el método original para responder a la otra pregunta. Esta vez T = 63'8 cm2.

De este modo obtenemos el promedio de cuánto han vivido más los muertos bajo estatinas (11%) respecto a los que tomaban placebo. En este caso el tiempo a mayores que resulta aplicando la regla de tres  m = Mt / T = 14'05 • 2 / 63'8 = 0'4404 años • 365 días / (1 año) = 160'8 días (unos 5 meses).

Explicación


Volviendo a la interpretación donde consideramos que tenemos exactamente N=100 sujetos en cada una de las dos ramas del ensayo. En este caso estaremos contabilizando sólo el tiempo extra vivido por los muertos bajo estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo.




Así, tendremos avanzando en el tiempo, sólo los dos primeros grupos:
  • Los dos primeros  en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas, mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos de la gráfica.
  • Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo placebo que el que está bajo estatinas, dando lugar a las longitudes: 0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos muertos bajo estatinas? La diferencia será que aquí repartimos entre los n=11 muertos bajo estatinas, no entre el total N=100:
  • Tendremos que t = 2 años de vida seguirá midiendo 6 cm. En este caso el área turquesa se aproxima sumando n=11 veces (número de muertos bajo estatinas) estos 6 cm: T = n • 6 = 11•6 = 66.
  • La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los correspondientes bajo estatinas (esta vez pongo los ceros, que son pocos): M = 0 + 0 + 0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 = 14'2 cm (es decir, 14'2/3 = 4'73 años acumulados extra por los muertos bajo estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo en la duración del ensayo).
  • Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los muertos bajo estatinas: m = Mt / T = 14'2 • 2 / (n • 6) = (14'2/3)/n = 4'73 años / 11 = 0'4303 años • 365 días / (1 año) = 157'06 días.
Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar de longitud a tiempo a la vez que computamos un promedio al dividir por, en este caso, el número de muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo.

Sin en vez de usar sólo N=100 lo fuésemos incrementando, aumentando en consecuencia también n, entonces el resultado iría acercándose desde los 157'06 días al calculado con superficies, 160'8 días en mis cálculos.

Estadísticos de interés


Así el beneficio total durante la duración del ensayo, el LIPID en este caso, por haber tomado estatinas en vez de placebo durante esos 6'1 años lo podemos descomponer en:
  • Un 11% han muerto tras vivir un promedio de 160'8 días extra.
  • Un 14'1%-11%=3'1% aún siguen vivos cuando sin estatinas estimamos que  ya estarían muertos. Hay dos medidas relacionadas, también de interés:
    • El inverso nos da el NNT (Number Needed to Treat): número necesario de pacientes que hay que tratar para que uno de ellos extra  siga vivo al final del periodo (en este caso 6'1 años), 100/3'1=32'26.
    • Su relación con la mortalidad bajo placebo nos da el riesgo relativo, 11/14'1 = 0'78, y la reducción relativa de riesgo 3'1/14'1=22%. Éste par de denostados estadísticos son, sin embargo, útiles para contestar a las preguntas: de morirme dentro de los 6'1 primeros años por no haber tomado estatinas, ¿con qué probabilidad me hubiese salvado la vida (añadido unos meses para llegar vivo a los 6'1 años) de haberlas tomado?, pues del 22%; incluso más interesante, ¿con que probabilidad hubiese muerto igual de haber tomado estatinas?, pues del 1-22%=3'1/14'1=78%. Espero que veáis lo cutre de la efectividad del tratamiento incluso en ensayos favorables como el LIPID.
  • Un 100%-14'1%=85'9% no han obtenido beneficio en supervivencia durante esos 6'1 años porque seguirían vivos de todas formas.
Relacionando todos con el NNT, tendremos que de cada 32'26 sujetos tratados con estatinas :
  • 1 salvado,
  • 32'26•11% = 3'55 muertos igualmente, tras vivir un promedio de 160'8 días extra,
  • 32'26•(1-14'1%) = 27'71 supervivientes tomen lo que tomen.
Sustituir esta información por el simple promedio de ganancia para todos los sujetos bajo estatinas, vivos o muertos al acabar el ensayo, es (espero que concordéis) simplificar de más y perder información realmente útil.

Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo: Aproximación


Podéis llamarme vago, pero no he ido a realizar el análisis de las gráficas de todos los ensayos estudiados por Kristensen et alter. En su lugar he estimado aproximadamente cuál sería la ganancia para los muertos bajo estatinas basándome en su medida.


Si el área entre curvas incluyese no sólo la magenta, calculada por Kristensen et alter, sino también la extensión de vida completa hasta que la mortalidad bajo estatinas alcanzase la mortalidad bajo placebo medida durante el ensayo (14'1%), entonces podríamos calcular la supervivencia extra promedio de los 14'1% primeros en morir bajo estatinas simplemente teniendo en cuenta que el área de referencia ha de ser de una altura del 14'1% y no del 100% de los cálculos originales, es decir, simplemente tendríamos que dividir por 14'1% su resultado: m = Mt / (T14'1%); el área de referencia pasa a corresponder al 14'1% de sujetos. Dado que en realidad no incluyen el área verde, nuestro cálculo se quedará por debajo (previsiblemente también en el resto de estudios), dado que es equivalente a que el 3'1% de los sujetos bajo estatinas muriesen exactamente a los 6'1 años.

Sí, este método es una chapuza, pero nos dará una idea de por dónde andará el valor de interés sin tener que replicar todo el esfuerzo de Kristensen et alter.

Realizando el cálculo para el LIPID:
22'05/0'141 = 156'4 días
Como vemos suficientemente cerca del calculado en el apartado anterior (exacto para los primeros 11% muertos bajo estatinas) 160'8 días, como para sernos útil para evaluar los resultados. Extendiendo así la aproximación a los ensayos estudiados por Kristensen et alter tenemos:
  • Prevención secundaria:
    • 4S (4.444 sujetos, año 1994): 27'18/0'123 = 221'0 días extra para el 8'7% de muertos bajo estatinas en los 5'8 años del ensayo.
    • LIPID (9.014 sujetos, año 1998): 22'05/0'14 = 157'5 ( 160'8) días extra para el 11% de muertos bajo estatinas en los 6'1 años del ensayo. 
    • GISSI-P (4.271 sujetos, año 2000): 1'76/0'0413 = 42'6 días extra para el 3'37% de muertos bajo estatinas en los 2 años del ensayo.
    • CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas en los 2'7 años del ensayo.
    • GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0 días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo en los 4'4 años del ensayo.
  • Prevención primaria:
    • Alto sesgo (parados antes de finalizar, o sin análisis de intención de tratar en el caso del MEGA, tal y como refiero en otra entrada):
      • ASCOT-LLA (19.342 sujetos, año 2003): 1'99/0'041 = 48'5 días extra para el 3'6% de muertos bajo estatinas en los 3'5 años del ensayo.
      • CARDS (2.838 sujetos, año 2004): 18'66/0'058 = 321'7 días extra para el 4'3% de muertos bajo estatinas en los 4'8 años del ensayo.
      • MEGA (7.832 sujetos, año 2006): 4'42/0'0166 = 266'3 días extra para el 1'11% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo.
      • JUPITER (17.802 sujetos, año 2008): 7'26/0'0277 = 262'1 días extra para el 2'22% de muertos bajo estatinas en los 4 años —la mediana de duración fue de 1'9 años— del ensayo.
    • Bajo sesgo:
      • WOSCOPS (6.595 sujetos, año 1995): 9'33/0'041 = 227'6 días extra para el 3'2% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo (44% de fumadores).
      • ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de muertos bajo estatinas) en los 6 años del ensayo (hipertensos).
Sí, números negativos es que ha habido tendencia a morir antes bajo estatinas que bajo placebo, en cuyo caso dividimos por la mortalidad máxima, bajo estatinas en el caso del GISSI-HF, bajo placebo en el caso del ALLHAT-LLT... sí, curioso este último:


Fuente: ALLHAT-LLT


El ALLHAT-LLT fue el único ensayo no patrocinado por las farmacéuticas. Si pensáis que este hecho no importa... podéis empezar leyendo sobre el ensayo 329.

Después podéis leer sobre el veneno Vioxx (ya os lo menté en su día). Al destaparse el engaño, hubo una serie de cambios de normativa en EE.UU. obligando, entre otras cosas, a registrar los ensayos clínicos (las cucas de las Farmacéuticas no publicaban los ensayos realizados que no favorecían sus intereses) a partir del año 2004. Internacionalmente ha habido presiones similares, incluyendo obligatoriedad de registro antes de reclutar sujetos para poder posteriormente ser publicados. ¿En qué lugar dejan estos hechos a los resultados de ensayos promovidos por las Farmacéuticas anteriores a 2004?: pues en que no se merecen la credibilidad que algunos les otorgan.

No que el masaje de datos tengamos por cierto que se acaba en 2004, pues, como ha resaltado también el doctor Kendrick, es curioso cómo las incidencias de efectos adversos de estatinas y placebos siempre quedan próximas en el mismo ensayo mientras difieren grandemente si comparamos ensayos distintos. Es más, la alegría con la que terminan antes de tiempo los ensayos, también es altamente criticada. Obviamente no nos dejará ver las consecuencias ni a medio plazo de los tratamientos.

[Añadido el 19/XII/2015]
No os perdáis al respecto del cambio de tendencia a partir de 2004 en los resultados de las estatinas, la entrada correspondiente de Vicente. Tampoco os perdáis la también suya sobre el estudio IMPROVE-IT demostrando lo inteligente de machacar el colesterol LDL (el malo) hasta el suelo.

Con todo lo expuesto, ¿de qué ensayos deberíamos fiarnos más? Pues ya os los he recalcado en negrita:
  • En prevención secundaria: tentativamente del GISSI-HF  y del CORONA, por ser publicados con posterioridad al 2004; habría que comprobar si fueron registrados con antelación, al menos, a tener resultados preliminares, y también que ni fueron parados antes de tiempo ni obviaron el dar resultados de intención de tratar (importante cuando puede haber abandonos debidos a los efectos adversos de la medicación).
  • En prevención primaria: del ALLHAT-LLT, por no ser financiado por las Farmacéuticas.

Supervivencia extra por tomar estatinas durante la duración del ensayo 


Dado que lo prometido es deuda, explicaré qué habría que hacer para su cálculo si pudiésemos considerar que tanto los perjuicios de las estatinas como sus beneficios fuesen de corta duración y desaparecieran al poco de interrumpir el tratamiento.

La suposición conservadora a realizar consiste en suponer que tanto la curva de mortalidad de sujetos bajo estatinas como la de bajo placebo tendrán el mismo comportamiento a partir del 11%, el último punto donde tenemos datos individuales para ambas, es decir, suponemos que no habrá ninguna diferencia a favor o en contra de las estatinas más allá de donde hemos podido medir. Esto supone extender la última diferencia en supervivencia, el lado superior marcado en rojo (2'4 cm) del área magenta, hasta el final de las vidas de todos los individuos: se mantienen las dos curvas de mortalidad a la misma distancia horizontal hasta que no queden supervivientes. Esta supervivencia extra del último muerto bajo estatinas durante la duración del LIPID resulta:
2'4 cm • año/(3 cm) • 365 días/(1 año) = 292 días,
que si la extendemos al resto de individuos bajo estatinas (1-11%=89%), nos permite estimar la media de supervivencia añadida por haber estado tomando estatinas durante 6'1 años en el LIPID:
292 • 89% + 160'8 • 11% = 277'6 días.
Supongo que os percatáis de lo poco razonable de intentar esta extrapolación en el caso del ALLHAT-LLT.

Problema de alcance del análisis


En realidad creo que el método de estimación anterior es defendible (entiéndase, útil para valorar intervenciones) cuando el periodo bajo tratamiento es considerablemente menor al de medición, lo cual ocurre por ejemplo con la quimioterapia (tamoxifeno incluido). No siendo el caso aquí, donde las estatinas no sólo se toman durante todo el periodo de medición sino que se entienden como tratamiento crónico, no creo que aporte ningún tipo de información útil.

Es  más, no sólo la respuesta es de poco interés, sino que ni tan siquiera responde a la pregunta que se plantea en realidad la gente: ¿cuánto es previsible que aumente mi esperanza de vida si tomo estatinas hasta el final de mis días? Si intentar responder a la anterior es de optimistas, ésta ya ni os cuento: sinceramente creo que de seguir tomando estatinas es previsible que el menoscabo en el control de glucemia provocado tarde o temprano consiga inclinar la balanza en favor del placebo incluso en el marco del (dudoso) beneficio en prevención secundaria.

Por ello considero que hay que centrarse en la información desagregada (los del anterior apartado de estadísticos de interés) y no realizar pronósticos de ningún tipo extrapolando los resultados hacia el futuro.

Resumen y conclusión


¿A qué pregunta intentan contestar Kristensen et alter? Antes de explicitarla aquí, os pone Vicente un ejemplo para entenderlo:
Un empresario decide gratificar a sus 100 empleados con una paga extra. La paga extra será diferente para cada uno, y la irá entregando de forma gradual, pues no tiene el dinero necesario para hacerlo de golpe.

Al cabo de 6 meses 10 de los empleados ya han recibido su "sobre", y en término medio han recibido 1500 euros. 
¿Concluimos que la paga extra es poco importante, porque en término medio, contando a todos los trabajadores, incluidos los 90 que todavía no han recibido el sobre, se han recibido 150 euros? ¿Es eso cierto? ¿está siendo de 150 euros en media la gratificación?
¿O concluimos que lo que se sabe es que los 10 que ya han recibido el sobre han recibido en media 1500 euros, y que de los 90 restantes no se tiene el dato?
Pues bien, Kristensen et alter responden a la equivalente de cuál ha sido la gratificación media de todos los empleados en 6 meses, con respuesta de 150 euros: ¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo clínico?

Preguntarnos sobre cuál será la gratificación media que finalmente recibirán todos los empleados se traduce en este caso en: ¿cuál es la supervivencia extra si tomo estatinas durante un tiempo dado (replicando la duración de algún ensayo)? A pesar de que es la información en la que está interesada la gente, intentar contestarla no es sino dárnoslas de clarividentes.

En realidad la información más útil es la que nos da la respuesta a la pregunta cuál ha sido el promedio de la gratificación para los que ya la han recibido (y también qué porcentaje suponen éstos del total): ¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de los consumidores de estatinas muertos durante la duración del ensayo clínico?, y su correspondiente ¿qué porcentaje de consumidores de estatinas murieron? Ampliando y modificando ligeramente, contaremos con unos estadísticos sencillos que nos permitirán valorar los tratamientos para una duración dada:
  • mortalidad bajo placebo,
  • número necesario tratar (NNT) para salvar a uno,
  • supervivencia extra de los muertos bajo estatinas.

Ésta es la información de interés que se puede estimar a partir de los resultados originales y los obtenidos por Kristensen et alter. Ahora bien, ¿son de igual confianza todos los estudios analizados? Pues no. La confianza hay que ganársela, y dado que las Farmacéuticas han hecho todo lo necesario para perderla, no es inteligente valorar los estudios analizados por Kristensen et alter como si todos ellos tuviesen el mismo grado de credibilidad. Es por ello que os recomiendo que os fijéis en los resultados de sólo tres estudios, dos para prevención secundaria:
  • CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas (30'4% de muertos bajo placebo, NNT de 71) en los 2'7 años del ensayo;
  • GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0 días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo (28'8% de muertos bajo estatinas, NNT de -143) en los 4'4 años del ensayo;
y uno para prevención primaria:
  • ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de muertos bajo estatinas, NNT de 250) en los 6 años del ensayo (hipertensos).

A pesar de hacer un análisis crítico de la evidencia disponible, no hay que olvidar el sesgo que introduce la disponibilidad de las gráficas que permiten el análisis de Kristensen et alter o similares:
  • No todas publican dichas gráficas.
  • Analizando simplemente el beneficio en mortalidad total de todos los ensayos de prevención primaria publicados con una mínima limpieza de los más sesgados tal y como hace la Therapeutics Initiative, da lugar a un riesgo relativo de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'90 a 1'08), tal y como os comenté ya en la otra entrada.

Si tras leer ésta y mi anterior entrada aún sois tan ingenuos para considerar prudente tomar estatinas en prevención primaria (e incluso en secundaria, visto lo visto, habría que investigarlo en mayor profundidad)... pues no puedo hacer otra cosa más que desearos suerte, otra vez.

[Añadido el 19/XII/2015]
Por cierto, si alguien va a dejar las estatinas, que tenga en cuenta la recomendación del doctor Graveline de reducir dosis paulatinamente, efectos secundarios mediante.

lunes, 19 de octubre de 2015

Veganismo y niños: Críticas


Dado que la entrada anterior, sin llegar a incendiar las redes, ha dado lugar a unas pocas críticas y preguntas (tanto en los comentarios de la entrada como en Twitteraquí o acá o acullá—) más o menos inteligentes, procederé a aclarar las dudas suscitadas (mayormente parafraseadas) en orden descendente de interés (al menos, el mío). Cuando el nivel de las críticas haya descendido lo suficiente para no ser ni entretenido, sentíos libres de dejar de leer.

Por cierto, Dietética Sin Patrocinadores no es una asociación... aún; perdonad si no soy jurista.

La ADA la respalda


He ido a por el documento de posición de la Asociación de Dietética Americana
del 2009... aún estoy pasmado. Algunos fragmentos (mis negritas):
Sin embargo, veganos y algunos otros vegetarianos pueden tener menores consumos de vitamina B-12, calcio, vitamina D, zinc y ácidos grasos ω-3 de cadena larga
Aunque algunas mujeres veganas tienen consumos de proteínas que son marginales, el consumo típico de lacto-ovo-vegetarianos parecen cumplir e incluso exceder los requisitos (12). 
Dietas vegana, lacto-vegetariana y lacto-ovo-vegetariana apropiadamente planificadas satisfacen las necesidades de nutrientes de los bebés, niños y adolescentes, y promueven un crecimiento normal (49-51). 
Cuatro estudios primarios fueron identificados que examinaron la ingesta de macronutrientes materna durante embarazos lacto-ovo- o lacto- vegetarianos  (58-61). Ninguno enfocado a embarazos veganos
Cuatro estudios de cohorte fueron identificados que examinaron la relación entre ingesta de macronutrientes materna durante el embarazo y resultados del parto tales como peso y longitud (59-62). Ninguno de los estudios se enfocó a embarazos de veganas
Algunos estudios sugieren que los niños veganos tienden a ser ligeramente más pequeños pero dentro del rango de normalidad del estándar para peso y altura (58). Crecimiento pobre en niños ha sido visto principalmente en dietas muy restringidas (77).
Los niños veganos pueden tener ligeramente más elevadas necesidades de proteínas dadas las diferencias en digestibilidad y composición de aminoácidos (49,78), pero estas necesidades proteicas son generalmente alcanzadas cuando las dietas contienen la energía adecuada y una variedad de alimentos vegetales.

Por si no os queda claro, os lo resumo yo:
  1. Si una dieta vegana resulta en alguna deficiencia de algún mineral, vitamina o macronutriente es que estaba mal planificada.
  2. Como lo sabemos todo de todos los nutrientes necesarios para un crecimiento óptimo, podemos hacer las cuentas de micro- y macro- nutrientes sin necesidad alguna de datos reales de resultados finales para afirmar que la dieta vegana es adecuada, obviando de paso el hecho de que los niños veganos nos salgan más pequeños.
  3. De encontrar algún caso donde una dieta vegana dé algún problema (el menor tamaño parece no contar), váyase al punto 1.
¿Qué estudios refieren sobre el desarrollo cognitivo de los niños veganos? Exactamente CERO. De qué van todas esas referencias de apoyo al veganismo en niños?:
A mí me parece revelador fijarnos en qué dicen al respecto otros colectivos, digamos la Asociación Pediátrica de Canadá en su artículo Dietas vegetarianas en niños y adolescentes del 2010 (conclusiones similares a la revisión de Craig de mi entrada anterior; mis negritas):
Muchos estudios a largo plazo (811,17,18) en poblaciones de niños lacto-ovo-vegetarianos han documentado un crecimiento y desarrollo apropiados desde la infancia hasta la vida adulta. Hay, sin embargo, insuficientes estudios sobre ingesta calórica y crecimiento a largo plazo de veganos estrictos para permitir conclusiones.
Por insuficiente parece que se refieren a que sólo hay 1 estudio epidemiológico prospectivo siguiendo a 20 niños veganos de Sanders y Manning publicado en 1992, sin medir desarrollo cognitivo hasta donde puedo averiguar. Perdonad si sigo considerando que someter a un bebé/niño a una dieta vegana a la vista de tal ausencia de información a largo plazo es simple experimentación.

Es más, fijaos con atención en lo que dice Sanders (el mismo del estudio anterior) y Reddy en su artículo Dietas vegetarianas y niños de 1994:
Las menores velocidades de crecimiento observadas en algunos niños vegetarianos menores de 5 años pueden ser atribuidas a bajas ingestas calóricas. La naturaleza abultada y de baja densidad energética de algunas dietas vegetarianas restringen la cantidad de energía de la comida que puede ser consumida.
Perdonad si afirmo con rotundidad que estos datos no pueden ser tenidos en cuenta de otra manera que para disuadir de someter al veganismo a nadie menor a 5 años.

Conclusión: argumentar que la ADA las apoya no es otra cosa que recurrir a la falacia de autoridad (con una pizca de falacia ad populum), y más cuando hay otras autoridades más prudentes y sensatas que no opinan lo mismo. Afirmar que "La alimentación vegetariana pura equilibrada es saludable para todas las etapas del ciclo vital" no es otra cosa que falacia de afirmación gratuita: las cuentas de la lechera con las cantidades de nutrientes no es evidencia suficiente; el método científico exige medición del resultado y no llega con la suposición.

Insuficiente evidencia de daño


No sé si es que no se lee bien lo que escribo o no se quiere entender. El veganismo no es ningún tipo de alimentación tradicional en ningún sitio, no así el vegetarianismo que se practica en pueblos de la India desde hace siglos y que, además, cuenta con estudios epidemiológicos a su favor. Respecto al veganismo, como tipo de alimentación advenedizo, lo prudente es exigir pruebas de su inocuidad en el desarrollo de los niños antes de afirmaciones taxativas como la de la ADA, no respaldadas por otras asociaciones de profesionales preocupados por los niños, como hemos visto. No soy yo el que con un nivel de evidencia irrisorio (las cuentas sobre cantidad de nutrientes ideal de la dieta vegana) promueve su validez en todas las etapas del crecimiento de los niños.

Patadas a la lógica más básica


Lo bueno de Twitter es que puedes poner como excusa los 140 caracteres para dar apariencia de comentario inteligente hacia tus seguidores (que no llegarán a leer la réplica, por lo que yo a veces ya ni me molesto en replicar) sin llegar a apuntar ninguna crítica concreta; yo diría que incluso puedes criticar sin necesidad de leer lo que criticas.

Dar Cola-Cao es ley de Madre Natura y Pachamama


El Cola-Cao, como producto de origen animal, es alimento de los omnívoros... supongo. Ya. Otro tanto con el azúcar per se. En fin, por resaltar lo obvio: el Cola-Cao no estará incluido en la dieta tradicional de nuestros abuelos.

Falacia de falsa analogía (como me comentaba una amiga)... o del espantapájaros (como apuntaba un comentarista)... o algo así, que ni siquiera llego a poder catalogar el echar balones fuera (ha habido otros comentarios de este tipo que ya no enlazo) como argumentación de nada: a mí lo único que me inspira este nivel de críticas es vergüenza ajena.

Los animales no son comida


"... para humanos", supongo que se le olvidó añadir. Como decía en la anterior entrada, si los adultos no queréis consumir productos animales, por mí bien.

Conclusión


Me reitero:
Mi súplica a cualquier mujer vegana que esté buscando descendencia o se entere de que está embarazada, es que anteponga el bien de sus descendientes a su ideología política: añade productos animales de calidad.

viernes, 9 de octubre de 2015

Veganismo y niños: Súplica

Cada vez que un nutricionista afirma que la dieta vegana es apta para los niños, cada vez que otro nutricionista otorga credibilidad con su silencio, uno o más niños sufren las consecuencias.

Esta entrada tiene su origen en el estupor que me ha producido corroborar la defensa por una asociación de dietistas-nutricionistas del veganismo tanto para las madres durante el embarazo y la lactancia como posteriormente tras el destete para los niños.

No es que os recomiende que lo veáis, que el formato no es en nada ameno, pero el fragmento al que hago referencia es del segundo 24:42 al 32:14 del Hangout Alimentación infantil de Dietética Sin Patrocinadores.

¿Cómo de estudiada está la dieta vegana en embarazadas y niños para semejantes afirmaciones categóricas? Craig expone en su revisión de 2010 sobre posibles aspectos preocupantes de dietas vegetarianas y veganas (doi: 10.1177/088453361038570):
Una dieta lacto-ovo-vegetariana es también más calóricamente densa por lo que mantiene mejor el crecimiento óptimo y peso ideal del niño. La dieta vegana, a menos que haya un uso intencional y apropiado de alimentos fortificados, provee menos cantidades de calcio dietético, vitamina D y vitamina B12 (véase tabla 1) que una dieta lacto-ovo-vegetariana, provocando más probablemente deficiencias de estos nutrientes.
Existe una necesidad de más datos sobre salud ósea y riesgo de osteoporosis en veganos. Sobre todo, hay escasez de estudios en veganos, y muchos de los que hay incluyen un tamaño de muestra reducido.

Yo no he encontrado nada posterior que tenga atisbos de demostrar la idoneidad de una dieta vegana en niños, más bien al contrario.

A pesar de que el enfoque reduccionista pudiera dar a entender que si localizamos una deficiencia podríamos solventarla suplementando, el ir a comprobar si con ello no hay efectos adversos es en sí un experimento. Es más, el enfoque reduccionista es peligroso en cuanto que no tiene en cuenta potenciales problemas bien de absorción (el hierro hemo es mucho más disponible que el vegetal), bien de eficiencia de conversión de precursores a sustancias activas (tales como betacaroteno a vitamina A o vitamina K1 a vitamina K2), bien de sustancias no claramente esenciales (tal como la carnitina o la colina, por ejemplo). Echad un vistazo al documento en español de Sanjurjo y Ojembarrena y sus referencias, donde se trata parte de esta problemática.

Además de las anécdotas sobre la deficiente salud bucal de veganos adultos que podéis encontrar por Internet adelante (Chris Masterjohn o Denise Minger, por ejemplo), tenemos el estudio epidemiológico caso-control de Laffranchi et alter (pmid: 21217622):
El estudio reveló una mayor incidencia de desmineralización y puntos blancos en los sujetos veganos comparados con los omnívoros localizados en la base de los dientes y en las superficies vestibulares de los elementos dentales (con excepción del grupo anterior inferior).

En cuanto a niños, Emmett et alter exponen en su estudio epidemiológico longitudinal, siguiendo a su población de estudio, madres y niños, desde el embarazo hasta la etapa de adulto de los vástagos:
La asociación de la dieta materna con la presencia de un defecto congénito del pene en vástagos varones —concretamente, hypospadias— fue explorada.18 Se ha sugerido que altas ingestas de fitoestrógenos puedan estar implicadas y que dietas vegetarianas es probable que contengan mayores cantidades que las dietas omnívoras. Madres (de varones) que fueron vegetarianas durante el embarazo tuvieron un mayor riesgo (razón de oportunidades ajustada, 4'99; intervalo de confianza del 95%, 2'10–11'88) de dar a luz a un varón afectado de hypospadias comparado con omnívoras que no tomaron suplementos de hierro durante la primera mitad del embarazo, mientras que omnívoras que tomaron suplementos de hierro tuvieron un marginal mayor riesgo (razón de oportunidades ajustada,  2'07; intervalo de confianza del 95%, 1'00–4'32). Estos resultados soportan la hipótesis de que los fitoestrógenos pueden interferir en el desarrollo del sistema reproductor masculino.
Comer pescado/marisco durante el embarazo estuvo asociado con efectos beneficiosos en el desarrollo del cerebro y vista del vástago.


Personalmente ni siquiera pienso que sea buena idea el fomentar de ninguna de las maneras la alimentación infantil vegana, ni tan siquiera con estudios epidemiológicos longitudinales que darán la impresión de que pueda ser una opción correcta más, mientras no se proceda al estudio del impacto de tal alimentación en salud y función cerebral de animales omnívoros durante toda su etapa de crecimiento, digamos en al menos cerdos y perros; yo sólo he encontrado efectos óseos negativos para los primeros ya con duración más corta (doi: 10.1046/j.1439-0442.2002.00430.x) y uno irrelevante de 16 semanas sobre perros adultos (doi: 10.1017/S0007114509389254).

Conclusión


Es vergonzoso que una sociedad constituida, entiendo, para defender una aproximación científica a la nutrición (sobre la carencia de formación investigadora generalizada del gremio —sólo he encontrado un admirador de los triángulos... que confunde tesis con proyecto de la misma— hablaré otro día, si tal), afirme alegremente la inocuidad de las dietas veganas en la etapa de crecimiento de los niños, más cuando hay indicios suficientes para sospechar que son claramente perjudiciales.

Por cierto, hasta donde yo sé no hay ninguna sociedad tradicional, fructífera o no, donde sus individuos hayan adoptado una alimentación vegana; al menos el dentista Weston A. Price no encontró ninguna. No os engañéis: cualquier intento de conseguir nutrición completa a base de dieta incompleta (vegana) más suplementos es en sí un experimento. Dados los éxitos de los consejos nutricionales del último siglo, es bastante menos peligroso que os fijéis en la alimentación tradicional de vuestros abuelos, añadiendo, si tal, sólo alimentos no procedentes del ingenio industrial (aceites de semillas, bollería, etc.).

Mi consejo a cualquier vegano/vegetariano: hazte lacto-ovo-bivalvo-vegetariano; más sufrimiento generas (pueril preocupación que no comparto) al comprar medicamentos que han sido experimentados en animales con cerebro. ¿Que no te da la gana?: por mí, bien; cada adulto que haga con su cuerpo lo que le apetezca.

Súplica


No, la siguiente no es una afirmación subjetiva:
Alimentar sin productos animales a un niño es simple experimentación.
No ofrezco mi respeto a nadie que os haga creer otra cosa cuando estéis valorando el veganismo para vuestros hijos.

Mi súplica a cualquier mujer vegana que esté buscando descendencia o se entere de que está embarazada, es que anteponga el bien de sus descendientes a su ideología política: añade productos animales de calidad.  Algo así ha hecho Natalie Portman, por ejemplo (vía Ana).

Postdata

Perdonad si no me uno a destrozar alegremente el idioma porque a unas cuantas feministas más otros cuantos políticos, iluminados todos ellos, les chirría el uso genérico del masculino. Cuando es relevante el sexo (todos somos del género homo) del infante lo especifico claramente.

lunes, 15 de junio de 2015

Grasas saturadas y mortalidad


Ha surgido un nuevo meta-análisis de la Cochrane Collaboration del que me he enterado a través del blog de Centinel, de cuya entrada voy a tomar prestado parte, la figura sobre mortalidad total y la traducción de las conclusiones de la Cochrane que sigue:
La sustitución de la energía de las grasas saturadas por grasas poliinsaturadas parece ser una estrategia útil, su sustitución por hidratos de carbono parece menos útil, y los efectos de la sustitución de grasa monoinsaturada son poco claras debido a la inclusión de sólo un pequeño ensayo. Este efecto no parece alterarse con la duración del estudio, el sexo o el nivel de partida de riesgo cardiovascular.
Las recomendaciones para las personas con riesgo de enfermedad cardiovascular y para los grupos de población de bajo riesgo deberían seguir incluyendo la reducción permanente de grasa saturada en la dieta y la sustitución parcial por grasas no saturadas. El tipo ideal de grasa no saturada no está claro.

Personalmente no creo interesante ver los efectos del cambio de dieta en nada más que no sea la mortalidad por cualquier causa, y si ello no es posible pues sí que a veces miro alguna otra cosilla. Aquí me centraré en la medida principal sí disponible y destriparé, casi todo basándome en el trabajo de Steven Hamley, aquellos ensayos de intervención aleatorizada donde se encontró beneficio en la mortalidad total:


  • Black 1994: Aún no he conseguido descubrir qué estudio es, pero la diferencia entre mortalidad en el grupo bajo intervención (1/66) y el de control (2/67) no es nada significativo dado el pequeño tamaño del grupo y la baja incidencia. Relación de riesgo (RR) de la "reducción de grasa saturada":  0'51. [Añadido el 18/VI] Localizado (nombre ahora con enlace) y comentado de último.
  • DART 1989: 111/1018 frente a 113/1015, ya resulta en un intervalo de confianza estrecho, favoreciendo ligeramente a la intervención. RR: 0'98.
  • Ley 2004: 2/88 frente a 6/88, con ventaja elevada pero ancho intervalo de confianza. RR: 0'33.
  • MRC 1968: 28/199 frente a 31/194. RR: 0'88.
  • Oslo Diet-Heart 1966: 48/206 frente a 65/206. RR: 0'74.
  • STARS 1992: 1/27 frente a 3/28. RR: 0'35.
  • Veterans Administration Trial 1969: 174/424 frente a 177/422. RR: 0'98.
  • WHI sin enfermedad cardiovascular: 950/19541 frente a 1454/29294. RR: 0'98.
El problema principal de sacar conclusiones, como veréis, es mezclar churras con merinas y luego sólo fijarnos e individualizar el cambio en grasa saturada.


DART 1989


Diferencia en consumo de algunos alimentos (vía Steven Hamley)

Principal problema en la intervención, citando a Steven Hamley:

El grupo bajo consejo acerca de las grasas terminó comiendo más pescado blanco, fruta y vegetales y menos tartas y galletas [1]
Mi consejo: Comed menos tartas y galletas y más vegetales y pescado blanco... y azul.



Ley 2004


El título del artículo que he localizado (y podido ojear gracias a Vicente) es Efectos a largo plazo de una intervención baja en grasa sobre factores de riesgo cardiovascular en individuos con intolerancia a la glucosa.

La intervención fue de 1 año y el artículo muestra seguimiento hasta 5. No veo mortalidad por ninguna parte aunque sí cuadran los números de los participantes del artículo (88+88=176).

La población tenía intolerancia a la glucosa medida con test correspondiente de ingestión de glucosa y medición de glucemia a 2 horas entre 7-11mmol/l (entre 126 y 198mg/dl). Aquellos bajo intervención mejoraron su tolerancia a la glucosa. Este resultado ya ha sido observado en experiencia clínica del doctor Kempner (vía Denise Minger). Seguramente intervenga aquí la reducción de omega-6 y su efecto positivo en el hígado.

La intervención de reducción de grasa consiguió al cabo del año dejar en un 63% de la inicial la grasa saturada, en un 66% la monoinsaturada y en un 64% la poliinsaturada. ¡Hala! Concluye de aquí que tienes que aumentar la poliinsaturada... si puedes.

Mi consejo: De una manera u otra mantén controlada la glucemia postpandrial. Yo lo hago reduciendo carbohidratos, que le tengo cariño a mi vesícula biliar (vía doctor Eades).


MRC 1968


Sólo traduzco a Steven Hamley (mis negritas):
Al grupo bajo intervención se le pidió que comiese una dieta baja en grasa saturada y que tomase 85g de aceite de soja diarios, donde “al menos 43g del aceite de soja diarios tenían que tomarse sin calentar, y eran consumidos mayormente acompañados de zumo de frutas”.  Además “hasta 35g diarios de otras grasas eran permitidos. 14g de estos los tomaban como una margarina moderadamente insaturada (’Blue Band’). Alimentos permitidos diariamente incluían carne magra (hasta 85g), cualquier pescado (su consumo era promovido), leche desnatada y sopas ligeras. Alimentos prohibidos incluían mantequilla, otras margarinas, grasa para cocinar, otros aceites, carne grasa, leche entera, queso, yemas de huevo y la mayoría de tartas y galletas.” [1] [2]

 Mi consejo: comed pescado y obviad tartas y galletas.


Oslo Diet-Heart 1966


 Sólo algunos fragmentos traducidos de Steven Hamley:
  • La dieta de intervención era más rica en omega-3. La carne y los huevos fueron sustituidos con pescado, crustáceos, moluscos y carne de ballena.
  • La dieta de intervención era más alta en vitamina D.
  • El grupo de intervención fue animado a comer más frutos secos, frutas y vegetales.
  • La dieta de intervención fue más pobre en grasas trans. En el grupo de control cerca del 6'9% del total de calorías procedías de margarinas de aceites parcialmente hidrogenados mientras que en el grupo de intervención estaban “completamente restringidas”.
Mí consejo: comed peces,  crustáceos y moluscos, y esquivad grasas trans; dejad las ballenas en paz.


STARS 1992


Sigo traduciendo a Steven Hamley:
La dieta del grupo de intervención también tenía un 43'3% menos de grasas trans (2'47g vs. 4'36g) y dos veces la cantidad de omega-3 (0'48g vs. 0'24g) [10].
Mi consejo:  comed peces, crustáceos y moluscos y esquivad grasas trans.


 Veterans Administration Trial 1969


 Por no variar, traduzco:
El consumo de micronutrientes no fue comunicado salvo para α-tocoferol (la principal forma de vitamina E), que fue 9'4 veces mayor en el grupo experimental (22'6mg vs. 2'4mg) [5] y sólo el 16.0% de la cantidad diaria recomendada en el grupo de control [101], indicando un consumo altamente inadecuado y una importante variable de confusión a favor del grupo de intervención.
Una explicación puede hallarse en  [4] y aunque no tengo acceso Chris Masterjohn sí, y ha mencionado que: “Los investigadores tuvieron cuidado de no reutilizar el aceite vegetal tras cocinar pero no tomaron tal precaución con la mantequilla, resultando en mantequilla que era muy deficiente en vitamina E”, lo cual tiene sentido dado que el análisis de nutrientes fue realizado tras el cocinado de los alimentos.
Mi consejo: si no queréis tomar suplementos (no conviene pasarse tampoco), no esquivéis el aceite de oliva y los frutos secos... y ya puestos tomad mantequilla sin calentar a altas temperaturas.


WHI sin enfermedad cardiovascular


Sólo un par de fragmentos del estudio:
Al cabo de 6 años, el consumo medio de grasa había decrecido en un 8'2% de la energía total en el grupo de intervención versus el grupo de control, con pequeños decrementos en grasa saturada (2'9%), monoinsaturated (3'3%), y poliinsaturada (1'5%).
La intervención fue diseñada para promover un cambio dietético con la meta de reducir la ingesta total de grasa al 20% de la energía total mediante el incremento tanto del consumo de vegetales y frutas a al menos 5 raciones al día como de cereales a al menos 6 raciones al días.
Otra vez. Concluye de aquí que tienes que aumentar la poliinsaturada... si puedes.


[Añadido el 18/VI]

Black 1994


Lo había localizado correctamente pero no me daban las cuentas: en el resumen hablan de 76 sujetos mientras que la figura de la Cochrane incluye 66+67=133. Entre, como comenta Centinel en uno de sus comentarios, que Hooper et alter incluyeron datos tanto publicados como no, y que en el artículo sí que hablan de 133 sujetos incluidos en el ensayo (pero que a día de publicación —¡que prisas!— sólo habían completado los dos años 76), queda claro que sí es éste.

La intervención consistió en promover una dieta baja en grasa. Tal y como Black et alter exponen:
En el grupo de intervención dietética las calorías de la grasa fueron sustituidas por calorías de otras fuentes para evitar reducción de peso corporal. Tampoco fue el tipo de grasas consumidas un factor contribuidor, dado que la razón de grasa poliinsaturada a grasa saturada tuvo un promedio de 0'66 en el grupo de control y de 0'67 en el grupo de intervención dietética en el periodo de dos años.
Otro más de ¡hala!


Conclusión


Dado que no me queda claro en absoluto que sustituir grasa saturada por grasa rica en omega-6 sea beneficioso para la longevidad, yo no creo que sea pertinente en absoluto el analizar nada más allá y terminar concluyendo sobre enfermedad cardiovascular.

No creo que tengáis que comer sólo alimentos altos en grasa saturada, pero no veo por qué no tomar pescados, moluscos y crustáceos... quizá en revuelto con alguna verdura, huevos y/o nata. Yo ya lo hago... como con la cena de ayer.

lunes, 10 de noviembre de 2014

Estatinas: veneno primario


Las estatinas son un conjunto de sustancias (la primera copiada de la levadura roja del arroz) cuyo efecto más conocido es interferir con la síntesis de colesterol, tanto en el hígado como en el resto de tejidos. ¿Cómo lo hacen?: pues interfiriendo en la vía metabólica que produce el mevalonato.  ¿Sólo reduce la producción de colesterol:

Fuente: wikipedia

Pues no. Tanto las estatinas como los bifosfanatos interfieren en la producción de otras sustancias útiles al organismo, entre ellas la coenzima Q10 (ubiquinona), la sustancia rho (ésta implicada en la respuesta inflamatoria entre otras cosas a endotoxinas producto de la descomposición de la pared celular de las bacterias) o el difosfato de geranilgeranilo (implicado en la conversión de la vitamina K1 en K2-MK4vía George Henderson—). Así Chris Masterjohn refiere un estudio en hámsters donde la exposición a endotoxinas provocaba la duplicación de la generación de colesterol pero la multiplicación por diez de la de la sustancia rho.

¿Son los efectos positivos de las estatinas observados en prevención secundaria (tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular previa) debido a la bajada de colesterol? Pues dados todos los efectos de las estatinas es más que dudoso si tenemos en cuenta la escasez de  resultados con todas las terapias de reducción del colesterol antes de la llegada de las estatinas. Cuál de los efectos (sobre la función endotelial, sobre la coagulación, sobre la inflamación, sobre la estabilización de la placa de ateroma) es el responsable no está claro, tal como exponen el Dr. Papageorgiou et alter en su revisión del tema.

Características de los pacientes con enfermedad coronaria


Es interesante observar las características de esta población en la que no queremos vernos incluidos, pues pueden darnos alguna que otra pista sobre que es lo que deberíamos hacer para prevenir... o no.

En el estudio publicado en 2009 exponiendo los niveles lipídicos medidos en las primeras 24 horas de la hospitalización por enfermedad cardiovascular de 136.905 pacientes entre el 2.000 y el 2.006 en 541 hospitales de EE.UU.:
  • colesterol total de 174'4±47'7mg/dl (promedio y desviación típica),
  • colesterol HDL de 39'7±13'2mg/dl,
  • triglicéridos de 161±128mg/dl.
  • colesterol LDL de 104.9±39.8mg/dl.
Por supuesto sin saber las características de la población en general no podemos sacar otra conclusión que, sólo por tener el colesterol por los suelos tu riesgo de sufrir un ataque al corazón no va a ser cero.

[Añadido el 13/XI/2014]
Pues parece que Ivor Cummins sí que ha buceado al respecto:
Distribución del LDL en la población en general (verde) u hospitalizada por enfermedad cardiovascular (rojo)

Más interesante son otras características de los ingresados (pongo las más resaltables):
  • Edad: 65±14.
  • Diabetes: 26'2%.
  • Enfermedad coronaria o vascular previa o diabetes: 45'6% (por tanto con enfermedad coronaria o vascular previa, 19'4%).
  • Hipertensión: 54'2%.
  • Historia de hiperlipidemia: 35'5%.
  • Uso previo de medicación de reducción del colesterol: 21'1%.
  • Fumadores actuales o en el último año: 30'4%
¿En qué grupo de individuos han las estatinas demostrado taxativamente un beneficio? Pues aunque os digan lo contrario, y por lo que os expongo más abajo, sólo en aquellos con enfermedad coronaria previa.

Dado que en el uso de estatinas en prevención primaria, sobre individuos sin enfermedad cardiovascular diagnosticada, ni siquiera sabemos quién está enfermo en el sentido de ser propenso para tener un accidente cardiovascular por tener por ejemplo placa de ateroma inestable, la pregunta principal no puede ser "¿bajan las estatinas el colesterol?" o "¿reducen las estatinas los accidentes cardiovasculares?" (con todo lo que tocan las estatinas, no son descartables efectos secundarios graves más allá del corazón, por lo que han de analizarse todos los efectos adversos graves) sino "¿reducen las estatinas la mortalidad total?".

Yo ni siquiera considero reducción de mortalidad cardiovascular a secas, sin ir acompañada de reducción de mortalidad total,  como algo positivo. No sé vosotros. Conviene mantener en mente la relación entre colesterol total y mortalidad por cualquier causa tanto a nivel individual (última gráfica de mi entrada sobre HDL) o de países (línea azul):

Fuente: O Primitivo (vía Ned Kock)

Dado que todos vamos a morir, yo preferiría que fuese por enfermedad cardiaca (dos tíos, uno fumador empedernido y otro diabético tipo II, y una abuela, hipertensa) —aunque yo no tengo prisa— que de cáncer (madre, un abuelo y la otra abuela).

Selección de población: hipercolesterolemia


Por último, es cierto que aquellos con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (la homozigótica, con 20 veces el colesterol en sangre respecto a los normales, obviamente es caso aparte) con algún familiar cercano con enfermedad cardiaca temprana tienen mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular temprana respecto a la población general. Dicho esto, otra cosa es que alguien con hipercolesterolemia familiar a secas tenga mayor riesgo, es decir, está por ver que la hipercolesterolemia (heterozigótica) sea la causa. Respecto a la hipercolesterolemia familiar heterozigótica es imprescindible hacer un muestreo en la población adecuada. Conviene leer entera la entrada al respecto del Dr. Kendrick donde comenta el siguiente extracto:

En los estudios del EARS (European Atherosclerosis Research Society), estudiantes universitarios cuyos padres habían recibido diagnóstico de enfermedad coronaria antes de los 55 años fueron reclutados... Controles emparejados por edad y sexo fueron reclutados de la misma población para cada caso.
  • 2 de 1089 estudiantes con historia familiar de enfermedad coronaria tenían hipercolesterolemia familiar
  • 4 de 1727 controles tenína hipercolesterolemia familiar
Así la prevalencia de hipercolesterolemia familiar en ambos grupos fue no significativamente distinta y aproximadamente igual a 1 entre 500, que es la prevalencia estimada de esta condición en la población en general. La evidencia de que la hipercolesterolemia familiar heterozigótica es, per se, una causa de aterosclerosis es insatisfactoria.


Prevención primaria


Se han venido realizando un conjunto de ensayos aleatorizados sobre población sin enfermedad cardiovascular previa que, una vez analizados en su conjunto (tenemos los metaanálisis de la Cholesterol Treatment Trialist's Collaboration) dan lugar a que se muestre beneficio al uso de las estatinas en individuos que aún no han tenido un ataque al corazón ni angina de pecho. ¿Dónde está la trampa? Bueno, pues no, no hay trampa: hay trampas.

Representatividad


Antes de tomar una decisión sobre un medicamento en base a los resultados obtenidos en ensayos clínicos, la primera pregunta ha de ser: ¿estoy medianamente bien representado en dichos ensayos? En la última revisión de abril de este año, mi tensión arterial estaba en 119/78, colesterol total (CT) en 369mg/dl, HDL en 105mg/dl (y no debido a ingestión excesiva de alcohol), triglicéridos (TG) en 81mg/dl, glucemia en ayunas en 79mg/dl,  CT/HDL=3'51, ferritina en 54'67ng/ml. Además dejé de fumar hace 8 años.

Centrándome en ensayos de prevención primaria, ¿cómo de bien están representados individuos sanos (sin hipertensión ni diabetes) culpables de tener el colesterol alto? Veamos los ensayos de la tabla del  artículo del CTT de 2005 añadiendo el MEGA y el JUPITER que ya  aparecen en el subsiguiente artículo del CTT de 2010:
  • WOSCOPS (3'2% de mortalidad total bajo estatinas versus  4'1% en el grupo de control): 44% de actualmente fumadores, CT 272±23mg/dl, HDL 44±10, triglicéridos 163±70mg/dl, probable promedio de CT/HDL alrededor de 6'18. No me siento representado.
  •  AFCAPS (0'46% de mortalidad total bajo estatinas versus 0'44% en el grupo de control): criterio de entrada de CT en 180-264mg/dl y HDL< 47mg/dl. Tampoco.
  • ALLHAT-LLC (12'2% de mortalidad total bajo estatinas versus 12'4% en el grupo de control): hipertensos. Tampoco.
  • ASCOT-LLC (3'6% de mortalidad total bajo estatinas versus 4'1% en el grupo de control): hipertensos. Tampoco.
  • MEGA (2'4% de mortalidad total bajo estatinas versus 3'6% en el grupo de control): 42% hipertensos, 21% diabéticos. Tampoco.
  • JUPITER (2'2% de mortalidad total bajo estatinas versus 2'7% en el grupo de control): LDL<120mg/dl, proteína C-reactiva > 2mg/l (no tengo ni idea de qué concentración tengo de la susodicha), 41% con síndrome metabólico. Tampoco.
Por cierto, es sabido desde hace tiempo que una vez eliminadas la hipertensión y el tabaquismo de la ecuación, el colesterol total no es gran marcador de riesgo para mortalidad total. Del The Seven Countries Study: Addendum (ahora hace falta un viaje a través de la máquina del tiempo de archive.org para poder leerlo) —mis negritas—:
Predicción a largo plazo. El estudio fue uno de los primeros en examinar la relación entre características iniciales y estado saludable con la subsiguiente longevidad, definida de forma variable como supervivencia por 25 años más o alcanzar los 75 u 85 años de edad. En este marco, el tabaquismo constituía la principal contribución, también con una importante contribución de la tensión arterial, pero muy poca por parte del colesterol sérico o el índice de masa corporal.
Ya no digamos el CT alto en mujeres (y ancianos), donde incluso es marcador de longevidad como he comentado previamente más de una vez.

Selección de población: cáncer 


Dado que ya dije en su momento que no iba a hablar más del cáncer y las estatinas... dejaré decirlo a los Dres. Ravnskov y Shanahan.

Cedo primero la palabra al Dr. Ravnskov:

En los primeros ensayos con la simvastatina, el 4S y el HPS, el número de cáncer de piel no-melanoma se incrementó. Como las diferencias entre los grupos bajo tratamiento y de control no fueron estadísticamente significativas, el incremento fue atribuido al azar. Sin embargo, si los números de ambos ensayos son computados juntos, la diferencia se convierte en estadísticamente significativa (256/12454 versus 208/12459; p<0'028). Por razones desconocidas  el número de cánceres de piel no-melanoma no han vuelto a ser comunicados tras la publicación del HPD (1).

El retraso entre exposición a carcinógenos y la aparición clínica de cáncer depende de su localización. El cáncer de pulmón, por ejemplo, no se diagnostica hasta décadas de tabaquismo, mientras que los cánceres de piel no-melanoma pueden ser observados mucho más temprano. Un incremento en el número de pacientes con cáncer de piel en un ensayo es por tanto alarmante porque es el primer tipo de cáncer que esperaríamos encontrar bajo condiciones generales de promoción del cáncer (1).

La razón de por qué los metaanálisis de los ensayos con estatinas no encuentren un incremento de riesgo de otros tipos de cáncer no es sólo que no se contabilice el cáncer de piel no-melanoma, sino también que los ensayos han sido demasiado cortos. En contraposición a esto, algunos de los ensayos han comunicado un incremento de cáncer. En el ensayo PROSPER el número fue de 245/2891 versus 199/2913 (p=0'02). En el ensayo CARE fue de 12/286 mujeres versus 1/290 mujeres (p=0'002). En el ensayo SEAS 39/944 versus 23/929 (p=0'05)(1).


Pues bien, del ensayo CARE también habla la Dra. Shanahan:

En los años 90, un estudio controvertido de una estatina llamado CARE fue supuestamente parado prematuramente. Interesante fue que las tasas de cáncer estaban a punto de volverse significativamente más altas en el grupo bajo medicación respecto al grupo bajo placebo del ensayo. Una vez el fenómeno alcanza la significación estadística es probable que llegue a las noticias. De particular mención fue el hecho de que sólo una mujer en el grupo bajo placebo desarrollase cáncer de mama versus 12 mujeres en el grupo bajo estatina. Los investigadores proclamaron que habían parado el estudio de forma prematura por otras razones pero yo casi que no los creo porque, por siempre jamás desde ese estudio, subsiguientes ensayos de estatinas excluyen de la participación a pacientes con una historia clínica de cáncer. ¿Por qué iban a hacer eso si las Farmacéuticas realmente creyesen que las estatinas son seguras para pacientes con cáncer?


Ya puestos, un par de gráficas (sí, en los dos artículos enlazados hay más gráficas menos preocupantes). Sobre la incidencia de cáncer en función del nivel de LDL alcanzado en los ensayos con estatinas (los círculos tienen un área proporcional al tamaño de la población bajo estudio):

Fuente: Figura 9 de Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer

Otra, esta vez vía los de la Cholesterol Treatment Trialist's Collaboration con la incidencia de cáncer en función de la duración del tratamiento comparando tratamiento con estatinas versus placebo:

Fuente: Figura S1 de Lack of Effect of Lowering LDL Cholesterol on Cancer

Obviamente el efecto a corto plazo (5 años o menos), de existir, va a ser sutil dados los criterios de entrada a los ensayos y la tendencia a parar los ensayos antes de tiempo (que comento más abajo, y que también ha ocurrido antes de demostrar los beneficios de las estatinas ante neumoníavía David Evans—, por ejemplo).

¿Qué podemos concluir del análisis de los resultados en ensayos aleatorizados? Pues que sí, las Farmacéuticas han conseguido que no se vea nada. Mejor que leáis lo que ya comenté que se ve en estudios casos/control.

Beneficio en mortalidad total: grupo de menor riesgo


Los del CTT hicieron con posterioridad un metaanálisis enfocado en la prevención primaria por grupos de probabilidad de riesgo de futura enfermedad cardiaca:  The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Como pegas está que mezclan churras con merinas (incluyen ensayos donde el grupo de control no recibe placebo sino menor dosis de estatinas, aunque parece que no para los grupos de riesgo menor a 10% según la tabla 2) y no lo enfocan en ningún momento a una población sana (sin hipertensos, ni diabéticos, ni con síndrome metabólico). En fin, como hay que trabajar con lo que hay (y los del CTT no liberan los datos originales) aún se pueden hacer unos números con aquellos ensayos con una representación significativa de la población con riesgo menor al 5% de sufrir un evento cardiovascular en los próximos 5 años: MEGA (con un 33% de hipertensos en el grupo  <5%), JUPITER (síndrome metabólico en al menos el 6% del grupo <5%), AFCAPS (HDL<47mg/dl) y ASCOT-LLA (hipertensos) de la tabla 1 de dicho metaanálisis. Lo más similar a un análisis sobre la población sana aparece en la figura 3 con muerte por causa vascular / muerte por causa no vascular estratificada por riesgo (que ya he comentado previamente pero con alguna errata de más):
  • Aquellos sin enfermedad cardiovascular diagnosticada previamente y con riesgo  <5% bajo tratamiento  con estatinas sufrieron 31+98=129 muertes. Estimación del tamaño de esta población tratada (0'23% es la incidencia en la población por año, 4 es la mediana —mitad menos, mitad más— del tiempo de seguimiento de los supervivientes): 98·100/(4·0'23)=10.652. Por tanto incidencia de mortalidad por cualquier causa en esta población: 129/10.652.
  • Aquellos bajo placebo sufrieron 40+87=127 muertes. Estimación del tamaño de esta población de control: 87·100/(4·0'20)=10.875. Por tanto incidencia de mortalidad por cualquier causa en esta población: 127/10.875.
Yo aquí no veo apunte a una posible ventaja de estatinizarse por ningún lado.

[Añadido el 12/XI/2014]

Resulta que en la clasificación de muertes como vasculares o no-vasculares, se dejaron atrás algunas sin clasificar. En la figura 9 de su apéndice on-line aparecen las muertes por cualquier causa, 164 en el grupo bajo estatinas y 177 en el grupo bajo placebo, riesgo relativo por reducción de 1mmol/L de LDL de 0'94 (intervalo de confianza del 99% de 0'71 a 1'26.

¿Qué ocurre si nos fijamos en los otros grupos con riesgo más elevado? ¿A ellos sí les conviene estatinizarse? Pues... va a ser que no.

Beneficio en mortalidad total: sesgo


La Therapeutics Initiative ha realizado el análisis de ensayos en prevención primaria eliminando aquellos que presentan alto riesgo de sesgo:
  • ASCOT, CARDS y JUPITER fueron parados antes de finalizar.
  • MEGA no incluye análisis de intención de tratar.

[Añadido el 13/XI/2014]
Estos 4 ensayos contribuyen el 81% de la población analizada en el apartado anterior.

¿Por qué parar un ensayo clínico antes de la duración prevista introduce sesgo? Pues claramente si los efectos adversos del tratamiento tardan un tiempo en mostrarse, el reducir el tiempo favorecerá al tratamiento. Para prueba, un botón, con la incidencia de mortalidad total en el ensayo clínico JUPITER en función del tiempo bajo tratamiento:

Fuente: Crítica en castellano al JUPITER por López y Wright

El JUPITER estaba diseñado para una duración promedio de seguimiento de 3'5 años, pero fue parado cuando ésta era de 1'9.

Respecto al MEGA, partiendo de 3.966 en el grupo de control (dieta) y de 3.866 en el grupo de intervención (dieta más estatinas), al cabo de 9 años dio lugar a 79 muertos en el grupo de control versus 55 en el grupo de intervención... pero:
  • 332 del grupo de control y 425 en el grupo de intervención abandonaron el estudio (no se contabilizan para las muertes),
  • 60 del grupo de control y 42 del grupo de intervención se perdieron en el seguimiento (no se contabilizan para las muertes).
Supongo que cualquiera entiende el nivel de ruido que esto supone a la hora de concluir cualquier cosa al respecto de los resultados del ensayo.

¿Qué ocurre con la mortalidad total cuando eliminamos estos tres ensayos con mayor riesgo de sesgo del metaanálisis?:
  • Bajo tratamiento: 889 muertos de entre 14.037 individuos.
  • Bajo placebo: 896 muertos de entre 14.005 individuos.
El riesgo relativo de mortalidad total con las estatinas resulta ser de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'90 a 1'08), reducción estadísticamente no significativa (altamente probable que sea debida al azar).

Beneficio en incidencia de eventos adversos serios


Un argumento típicamente esgrimido por los que están a favor de las estatinas (hay algún que otro iluminado promoviendo añadirlas al agua potable o a las hamburguesas), es que aunque no redujesen la mortalidad total, sí que reducen la incidencia de infartos de miocardio y de embolias cerebrales, por lo que serían netamente beneficiosas.

El fallo del argumento es que no tienen en cuenta que en la balanza también hay que sopesar los efectos adversos para la salud de las estatinas, alguno de ellos marcadamente serios. De la revisión al respecto de la Therapeutics Initiative tenemos los demostrados en metaanálisis de ensayos aleatorizados:
  • daño muscular,
  • elevación de enzimas hepáticas,
  • aumento de probabilidad de desarrollar diabetes;
los demostrados en ensayos aleatorizados únicos, alguno expresamente diseñado para comprobarlos:
  • aumento de probabilidad de ictus,
  • reducción de capacidad cognitiva,
  • reducción de vitalidad y aumento de fatiga ante esfuerzo,
  • reducción de capacidad cardiorespiratoria,
  • reducción de la calidad del sueño;
 los apuntados por estudios observacionales:
  • enfermedad renal aguda,
  • fallo renal agudo,
  • disfunción hepática moderada o seria,
  • daño muscular moderado o serio,
  • cataratas;
la lista crece si tenemos en cuenta las series de casos e informes de casos simples. También están las historias de terror no publicadas (anécdotas, sí), como la del marido de Heather Barker.
Es por todos estos efectos adversos por lo que para juzgar si el resultado neto del uso de las estatinas es positivo, es necesario contabilizar todos los efectos adversos serios durante los ensayos clínicos. Pues bien, estos no son comunicados en la mayoría de los ensayos aleatorizados publicados.

La Therapeutics Initiative computó en su metaanálisis los 6 ensayos en prevención primaria que sí los han comunicado: riesgo relativo de padecer un efecto adverso serio bajo estatinas de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'96 a 1'03), reducción no estadísticamente significativa. Eliminando los 2 ensayos con alto riesgo de sesgo da lugar a un riesgo relativo de 1'00 (0'96 a 1'05).

El Dr. Newman realizó un análisis del uso de las estatinas en prevención primaria, corrigiendo el riesgo de diabetes en función del tiempo de exposición a las estatinas: si vamos a comparar los resultados a 5 años y el incremento en diagnosis de diabetes sólo lo comunican en un ensayo de 2 años de duración, lo lógico es multiplicar la tasa de incidencia de éste por 5/2, no dejar la misma. Resultado: las estatinas no suponen ningún beneficio.

Credibilidad


¿A quién hacer caso? Primero habéis de daros cuenta que la gran mayoría de médicos siguen las pautas oficiales sin mayor reflexión ni desconfianza al respecto, aunque sí que tenemos un número no nulo de ellos críticos al respecto. En español ya os he puesto unos cuantos enlaces. En inglés también otros tantos. Supongo que os dais cuenta de que no es una cuestión de democracia que se dirima por cuántos hay a favor y cuántos en contra, cuando además los promotores de la estatinización tienen conflictos de interés por recibir dinero de las Farmacéuticas y suelen estar muy bien representados en los órganos que deciden las recomendaciones. Os recuerdo que la misión de las Farmacéuticas no es promover el aumento del conocimiento, sino vender la idea de que sus productos dan lugar a un beneficio neto, sea verdad  o no. Ya han ocultado y manipulado información antes. Recomendable que leáis, por ejemplo, el libro del Dr. Gøtzsche o el libro de los Dres. Gérvas y Pérez (éste no lo he leído).

Respecto a las estatinas en prevención primaria, conviene que sepáis si vuestro médico además de saber lo que le dicen que haga (pautas oficiales), tiene claro que sabe lo que hace.

Alternativas


Siempre recomiendo que ante unos resultados de lípidos en sangre vayáis a calcular vuestro riesgo cardiovascular al QRisk2.0 británico: seguramente sea más representativo, estando en la Unión Europea, que cualquier fórmula de riesgo de EE.UU., pero aún así yo lo considero un cálculo pesimista dada la Paradoja Española, sobre la que ya comenté. No os olvidéis buscar la casilla donde introducir vuestro colesterol a secas. Ésta es una de las diferencias cualitativas más resaltable entre las calculadoras de riesgo de uno a otro lado del charco, por lo cual es importante la pregunta: ¿importa el colesterol HDL (o alternativamente el  cociente TC/HDL) cuando tengo el colesterol total elevado?

Pues bien, es esclarecedor en este caso el estudio español por Real et alter con 66 individuos con hipercolesterolemia genética comprobada:

Pacientes con hipercolesterolemia familiar con enfermedad coronaria mostraron valores significativamente menores de colesterol HDL plasmático medio y una ratio CT/HDL mayor en comparación con individuos con hipercolesterolemia familiar libres de enfermedad coronaria. Las concentraciones de colesterol total y LDL fueron mayores en pacientes con enfermedad coronaria, sin alcanzar significación estadística.

El cociente CT/HDL promedio en los 33 enfermos cardiacos fue de 8'5 (desviación típica 2'7) mientras que en los 33 individuos sin enfermedad cardiaca fue de 7'2 (desviación típica 2'9). Concretamente mi cociente CT/HDL está 2 desviaciones típicas por debajo del de estos pacientes con enfermedad cardiaca (suponiendo distribución gaussiana habría menos del 2'5% de ellos con cociente menor al mío) y 1'3 por debajo del de aquellos sin enfermedad cardiaca.

¿De dónde viene la obsesión yanqui de fijar un criterio para el colesterol total (o el LDL) independiente del colesterol HDL? Pues el borrador del ACC-AHA con las recomendaciones identifica en la tabla 4 el nivel de evidencia como de tipo moderado y le da soporte con 9 referencias. La primera viene a ser una autocita, concretamente la recomendación anterior (no pienso sufrir el ojearla, lo siento); las otras 8 tienen títulos de lo más inespecífico (mis negritas):
Pues... el concepto de nivel de evidencia moderado más bien debería llamarse de nivel de evidencia esperpéntico.


Yo no veo por ningún lado por qué preocuparme por mi colesterol total cuando mis cocientes CT/HDL y TG/HDL son buenos.

Por cierto, que subir el HDL con venenos (torcetrapib, dalcetrapib) pueda no tener efectos positivos, lo que indica es que seguramente el HDL sea un indicador secundario de una buena alimentación, de buenos niveles de vitamina D, etc. Yo tengo claro cómo intentar subirlo y cómo no.

En fin, si de todas maneras queréis empeñaros en bajar el colesterol total (yo paso), podríais, si estáis experimentalistas, conseguirlo de manera poco probable de desgraciar vuestra salud:

Sin embargo si lo que queréis es reducir vuestra probabilidad de sufrir un ataque al corazón, podéis seguir una o varias de las siguientes estrategias:

Conclusión


¿Aún no os he convencido de que no es buena idea estatinizaros si no estáis enfermos? (si sois diabéticos o hipertensos, más os valdrá pasaros a una dieta alta en grasas y comprobar si dejáis de serlo). Bueno, yo ya no tengo más tiempo (ni ganas) que dedicar al tema. Sólo tengo que deciros un último par de cosas:
  • Procurad limitar (no sabemos en qué magnitud) el impacto del envenenamiento por estatinas suplementando coenzima Q10 y vitamina K2-MK4.
  • Suerte. Creo que la vais a necesitar más que yo.