Fiebre y vitamina C

¿Podemos estar medianamente seguros de un efecto cuando no ha sido medido y corroborado en un ensayo aleatorizado? Pues usualmente no, no podremos estar mínimamente seguros de que los remedios que probamos están siendo realmente efectivos sólo con nuestra experiencia. Podríamos sentirnos acatarrados, saturar de vitamina C y pasados unos días nos encontramos mejor... y que hubiese ocurrido lo mismo sin tomarla, es decir, no podemos fiarnos del tiempo de duración como indicador de éxito si sólo estamos probándolo nosotros mismos.

¿Cómo podemos al menos discernir que sí el tomar vitamina C tiene algún efecto positivo real?: pues con experimento con retirada/reexposición en medidas suficientemente objetivas para no ser susceptibles de efecto placebo (y no tan duras como para no poder hacer la reexposición...). Pareciera que, para cerciorarse uno mismo del efecto o no de la vitamina C en infecciones víricas,  la fiebre sería un buen marcador. Ya comenté cómo el dr. Klenner en el descubrimiento de su efectividad observó la bajada de la fiebre en un caso de neumonía vírica... lo repito:

El Dr. Klenner cuenta en su artículo de 1953 (el Dr. Hemilä mantiene enlaces múltiples a la gran mayoría, supongo) cómo descubrió por accidente en 1943 la potente acción viricida de la vitamina C inyectable al suministrarle 2g (la portaba en su maletín para tratar diarrea en niños) por vía intramuscular a un paciente encamado en su casa con neumonía vírica como paliativo por haber desarrollado cianosis (el paciente estaba en su casa y rechazó la hospitalización para recibir oxígeno). Tras 30 minutos su respiración y su color habían mejorado. Seis horas después estaba tranquilamente cenando y su fiebre se había reducido considerablemente. Siguió suministrándole 1g por vía intramuscular cada 6 horas durante los 3 días siguientes, estando perfectamente al cabo de día y medio desde el inicio del tratamiento con vitamina C.

En este aspecto la vitamina C es casi siempre efectiva, parece, haciendo desaparecer la fiebre en un tiempo corto, incluso en bebés que no van a ser susceptibles a mostrar efecto placebo a la vitamina C sí y al ibuprofeno no, como nos cuentan dos amitambienmefuncionomismas, Ana (con su hijo de 17 meses en aquel entonces):

... comencé con 250mg, cuando tenía 38.4ºC y le dimos la misma dosis en intervalos de 25 minutos hasta que su estómago «rugió» alto y claro, había saturado con 1000mg. La fiebre estaba en 37ºC y bajó en escasos 5 minutos a 36.4ºC.

 y Elisa:

Tras lo cual sature el día de año nuevo a mi bebe de 14 meses con fiebre alta (39.5ºC) durante 2 días sin podérsela mantener baja con Ibuprofeno y paracetamol. A los 2.5 gramos bajo y no volvió a subir.

Vale... en este caso, si la fiebre no vuelve a subir si paramos de tomar vitamina C, quedaremos en la duda de si la fiebre ya iba a irse igual: sí, es una posibilidad y mientras no lo midan en ensayos aleatorizados no lo sabremos con certeza; no, es improbable que en tan corto periodo de tiempo entre saturar y bajar la fiebre, cuando sí se produce ese efecto, observación hecha ya desde 1953 (en vez de saturar, inyección), no haya causalidad implicada. Es decisión personal actuar en base al análisis riesgo/beneficio o esperar que realicen los ensayos clínicos aleatorizados confirmándolo.

Suponiendo que sí fuese efectiva, la duda que queda es: ¿es bueno bajar la fiebre ante una infección?

Eficacia del sistema inmune ante fiebre

Extracto de Pediatría: mitos y verdades de la fiebre:

MITO: Siempre hay que bajar la fiebre.

FALSO: El aumento de la temperatura corporal es beneficioso cuando hay una infección. Se ha demostrado que los mecanismos de defensa son más eficientes a temperaturas algo más elevadas que la normal y se ha visto que los virus y bacterias se multiplican menos cuando se produce fiebre.

Por recalcar, observación de otro pediatra:

La "fiebrefobia" es la primera causa de utilización de antitérmicos en niños. Es nuestra responsabilidad como sanitarios desdramatizar la fiebre y resaltar sus beneficiosos efectos ya que se trata de un mecanismo de defensa del organismo para combatir la infección.

¿Son estas afirmaciones correctas?, porque lo que estamos acostumbrados es a que nos den antitérmicos a la mínima, y a que te los pongan a la más leve fiebre cuando estás ingresado en el hospital. Veamos parte de la evidencia.

Desde, al menos, el estudio de Kluger et alter^* (1975) en lagartos (que al enfermar buscan subir su temperatura, comportamiento ya observado en peces), sabemos que la fiebre permite mayor eficacia del sistema inmune (mayor supervivencia) ante infección.

Supervivencia de lagartos tras infección en función de la temperatura (fuente: Kluger et al. 1975)

 

Uno de los estudios en humanos soportando el papel positivo de la fiebre en caso de infección, es el estudio epidemiológico de niños en Japón en 1994, se observó asociación congruente con lo anterior (no concluyente), con mayor uso medio de paracetamol en aquellos niños que terminaron con neumonía. El-Rahdi (2012) hace un completo repaso al tema, recopilando esta y otra evidencia de soporte, como por ejemplo:

La movilidad, fagocitosis y muerte de bacterias por leucocitos mononucleares  son significativamente mayores a temperaturas por encima de 40 °C. Temperaturas elevadas de 38 °C y 39 °C tienen un impacto directo positivo en la transformación de linfocitos, la generación de células citolíticas, actividad de células B y síntesis de inmunoglobulina [18].

Es por todo esto que reducir la fiebre no debería ser más que una consecuencia de una estrategia exitosa de lucha contra la infección, del tipo que sea, y nunca el fin mismo de la intervención, que es lo único que tenemos con los antipiréticos usuales (paracetamol, ibuprofeno, aspirina...). Esto es así incluso en el caso de las convulsiones febriles.

Fiebre y convulsiones febriles

A pesar de que en la revisión de El-Rahdi (2012) afirma que

Las convulsiones febriles son usualmente benignas y no causan daño cerebral.

tenemos el estudio de Dreier et alter^* (2019) apuntado por Ana donde han medido la asociación entre convulsiones febriles y futura epilepsia. Dado la posible (no demostrada...) relación causal (... podrían tanto unas como la otra tener una causa común, por ejemplo), parecería buena idea el tratar la fiebre para prevenir las convulsiones febriles, por si acaso. Sin embargo aquí El-Rahdi (2012) comenta:

Varios ensayos con rama de control placebo y aleatorizados en niños en riesgo de convulsiones febriles no encontraron evidencia alguna de que los antipiréticos paracetamol e ibuprofeno, con o sin diazepam, fuesen efectivos en la prevención de convulsiones febriles durante episodios febriles subsiguientes[27-29].

Conclusión clara, para mí: tratar la fiebre con paracetamol y/o ibuprofeno no tiene sentido alguno, por mucho que sea costumbre imperante.

Vitamina C y reducción de fiebre

¿Reduce la vitamina C la fiebre?: es plausible que sí lo suela hacer… pero de rebote y no sería lo importante per se, salvo en el caso de convulsiones febriles. A mí en estos 9 años siempre me ha sacado la fiebre al saturar… salvo una vez, que sería un virus "gordo", y aún así seguí tomándola, que con ella no ha habido nada que no resolviese en 3–5 días (a veces queda la tos durante unos días más, consecuencia del "fuego amigo" del sistema inmune, eso sí). De esta gripe a mi padre (confirmada en laboratorio, gripe A) y a una amiga de la familia no les sacó la fiebre (sobres de vitamina C encapsulada en liposomas), a mi padre seguramente por haber estado con un tratamiento algo fuerte de corticoides (bajan el sistema inmune), a ella sospecho que por el virus ser también "gordo" (eso sí, al tercer día de tomar vitamina C ya no tenía fiebre). ¿Estamos plenamente seguros de su efecto antitérmico?: pues todo lo que podemos estarlo sin realizar retirada/reexposición (yo no recuerdo haberlo hecho midiendo fiebre).

Conclusión

La fiebre no es mala en absoluto, y si baja con la vitamina C será señal de que ya no hará falta, y si no, será que aún hará algo positivo. Por supuesto esto es, mi opinión, la hipótesis más plausible mientras no se estudie la vitamina C con mayor profundidad: con la encapsulada en liposomas ya son posibles ensayos doble ciego para estudiarla correctamente… que nadie está haciendo; al menos con vitamina C intravenosa para sepsis sí que tenemos ya resultados.

Si sin esperar a ensayos clínicos aleatorizados queréis aseguraros del efecto positivo de la saturación de vitamina C mediante retirada/reexposición, elegid otro marcador, como congestión nasal en el caso del catarro. Recordad también toda la evidencia a favor.

*[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.

Cáncer de mama (I): Antraciclinas; CoQ10, yodo...

En su día mis padres compraron dos coches de segunda mano. El primero directamente de alguien de confianza, sin mediar comprobación de ningún tipo. Éste salió rana, y a pesar de haber pasado sólo por manos conocidas no dio más que problemas. El segundo fue a un concesionario, procedente de flota de alquiler, y esta vez llevaron al mecánico (sí, de confianza) para que echase un vistazo, motor incluido. No dio problemas.

¿Qué tiene que ver esto con el cáncer de mama? Pues que en la valoración de la compra del coche o en la elección de tratamiento (sí, la elección de ponérselo o no es personal del paciente, no del médico) debemos fijarnos en las estimaciones de rendimiento a largo plazo más importantes (mecánica y estado de chapa en el coche, supervivencia añadida en el tratamiento) y no por cuestiones puramente "de venta" (estado visual "por fuera" del coche, eficacia en reducir el porcentaje de recidiva  —reaparición del tumor— del tratamiento; ¿de qué te sirve que reduzca en un 60% la reaparición del tumor, pongamos por caso, si eso no se traduce en igual intensidad en la reducción de mortalidad?... bueno, la influencia a favor y en contra sobre la calidad de vida la comentaré más adelante) .

En esta serie sobre los tratamientos de quimioterapia para el cáncer de mama,  me centraré en el caso concreto que me ha caído cerca, pues es donde ya tengo cálculos realizados. La efectividad y la selección de los tratamientos en los artículos que enlazaré se desglosa a veces según características del tumor (tipo y nivel de avanzado, en función del tamaño e implicación de más o menos nódulos linfáticos) y de los pacientes (edad), y yo sólo voy a quedarme con el grupo más similar al que me atañe cuando exista.

Índice:

• Cirugía
• Antraciclinas: Eficacia
• Antraciclinas: Cardiotoxicidad
• Anticardiotoxicidad: CoQ10
• Antitoxicidad y antitumoral: Yodo molecular
• Antitoxicidad: Ayuno y autofagia
• Reducción de cardiotoxicidad: Ejercicio físico
• Conclusiones

Cirugía

En el caso de los tratamientos anticáncer, existe la percepción por parte de las personas de a pie de que se ha avanzado a pasos de gigante en el aumento de la efectividad de los mismos en tiempos recientes. Podrá ser así en otros tipos de cáncer, pero como espero dejar claro en esta serie, no es así en el caso del cáncer de mama.

La intervención quirúrgica a tiempo (no estoy hablando de sobrediagnóstico por cribado de la población, sino de los detectados por síntomas) debe de tener ya un gran impacto por lo que los tratamientos de quimioterapia añadidos (sólo en tipos muy concretos o en estadios avanzados van antes de la cirugía) tendrán unos beneficios sensiblemente menores, tanto menos cuantos más tratamientos eficaces (incluyendo otras quimioterapias) se estén aplicando antes. Por ejemplo el tratamiento con tamoxifeno tiene una curva muchísimo más impactante en pacientes a los que, por edad, no se les ha aplicado otro tipo de quimioterapia.

En el caso concreto del cáncer de mama hay datos históricos que permiten estimar la supervivencia que cabe esperar si no se realiza tratamiento alguno. Como vemos en la siguiente gráfica, la mitad de las pacientes morían antes de los 2'7 años tras la detección de síntomas (vía dr. Gorski):

Supervivencia ante cáncer de mama sin tratamiento (artículo)

De la segunda gráfica, en el apartado siguiente, vemos que el 60% sin quimioterapia (pero quizá con radiación y seguramente incluyendo casos sobrediagnosticados debido a cribado con mamografía en mujeres sin síntomas) sobreviven más de 10 años. El resultado impactante en cuanto a incremento de supervivencia parece ser debido a la cirugía.

En la presente entrada echaré un vistazo a las antraciclinas, centrándome tanto en su eficacia como en su toxicidad; para paliar este último aspecto es donde entran la CoQ10 y el yodo, entre otras cosas.

Antraciclinas: Eficacia

El grupo de investigadores agrupados en la Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) publican metaanálisis con los resultados obtenidos de la quimioterapia en el cáncer de mama cada 5 años. En el último analizan, entre otros muchos tratamientos, los resultados de las antraciclinas frente a nada de quimioterapia. El dato que nos interesa, mortalidad por cualquier causa, se muestra en la gráfica P 20 de su apéndice web:

Vemos que se estima que tras 10 años tras el diagnóstico han muerto el 34'6% de aquellas que han sido tratadas con antraciclinas frente al 39'6% de las no tratadas con quimioterapia alguna, es decir un 5% a mayores estarán vivas aún al cabo de 10 años por tratarse con antraciclinas. Podemos, utilizando la misma técnica que con los resultados de las estatinas, calcular cuánto hubiesen vivido más en media las muertas en los primeros 8'17 años de haberse tratado con antraciclinas (m):

m = M • t / T = 10'48 • 5 / (30'8/0'2) = 0'34 años = 124 días.

En cuanto a la ganancia final observada en la última en morir en los 10 años bajo antraciclinas en comparación con la correspondiente (la que completa el 34'6% de fallecimientos) bajo placebo resulta ser de 10-8'17 = 1'83 años. Si, grosso modo, consideramos lineal el incremento potencial de supervivencia desde 0 a los 8'17 años para el 34'6% fallecidas si hubiesen recibido el tratamiento con antraciclinas, tendríamos que en éstas podrían haber alargado su vida un 1'83/8'17=22'4%. A partir de los 10 años, sin embargo, no es previsible una mejora lineal sino constante, dado que en la gráfica sobre supervivencia analizada también se indica cual es la tasa de mortalidad según tiempo desde el tratamiento y prácticamente coinciden los valores para antraciclinas (4'39%) y para ausencia de quimioterapia (4'34%) a partir de los 10 años: el aumento de supervivencia a partir de los 8'17 años parece lógico considerarlo constante y debería ser cercano a los 1'83 años medidos. Así, extrapolando la ganancia potencial de 1'83 años de vida a todas las pacientes sin recibir antraciclinas posteriores a la que completa el 34'6% de fallecidas, podemos estimar la ganancia media en supervivencia para cualquier paciente:

34'6% • 0'34 + (1-34'6%) • 1'83 = 1'31 años.

Vemos cómo sin ser tremendamente dramática la mejora en supervivencia de la quimioterapia con antraciclinas por encima del tratamiento quirúrgico (y quizás radiológico), sí que supone una cantidad interesante a nivel práctico. No obstante, existe el problema de que en esos 1'31 años habremos estado sufriendo también las consecuencias de la quimioterapia, por lo cual la calidad de vida al menos durante las sesiones de quimioterapia y durante un tiempo de recuperación posterior será inferior al caso de no utilizar quimioterapia. En su favor, eso sí, está la probabilidad disminuida por la quimioterapia del resurgir del cáncer (recidiva), que inclinará la balanza a su favor con su contribución a una mejor calidad de vida. Es por esto que, dada la subjetividad, me parece más interesante centrarse en la medida plenamente objetiva: la mortalidad total.

Antraciclinas: Cardiotoxicidad

Prácticamente todas las sustancias empleadas en la quimioterapia contra el cáncer tienen efectos secundarios adversos en las dosis terapéuticas utilizadas... no digo todas porque luego hablaremos del yodo molecular. Un resumen de un sólo vistazo de los efectos adversos sobre la salud cardiovascular, la más preocupante en el caso de las antraciclinas (pero no la única), la tenéis en el artículo de Truong et alter^* del 2014. Respecto a los ya constatados en el caso de la doxorrubicina, la antraciclina más empleada en el caso de cáncer de mama (o al menos es la que nos tocó), detalla los siguientes en su tabla 1:

• Arritmias sufridas entre un 1% y un 10% de las pacientes en algunos estudios, menor a un 1% en otros.
• Intervalo QTc prolongado presente con una incidencia sin determinar; es un indicador de salud cardiaca indicando predisposición, entre otras cosas, a muerte súbita.
• Disfunción sistólica, incidencia entre un 1% y un 10% de los pacientes en algunos estudios, mayor a un 10% en otros; insuficiencia cardiaca por disminución de la función contráctil del ventrículo izquierdo.
• Tromboembolismo, incidencia sin determinar.

Esta es la razón de que observar sólo la mortalidad específica por cáncer de mama en vez de la mortalidad total dé lugar a interpretaciones optimistas irreales equívocas. La mortalidad por causas ajenas al cáncer será mayor en los pacientes bajo tratamiento de quimioterapia, como se pude observar en la tabla P 63 del apéndice web del último metaanálisis de la EBCTCG mostrando la mortalidad durante el primer año (no que los problemas cardiacos no puedan tardar más en presentarse) sin recurrencia del cáncer.

El médico Dr. Conklin en su revisión del 2005 sobre el uso de la coenzima Q10 (CoQ10) para la prevención de la cardiotoxicidad de las antraciclinas, apunta a una razón plausible de que el efecto tóxico sea especialmente intenso sobre el corazón: la membrana interna de las mitocondrias de las células cardiacas tienen una enzima particular que reduce las antraciclinas a metabolitos que desplazan a la CoQ10, pero sin llevar a cabo sus funciones de transporte de electrones en la mitocondria, dando lugar a un elevado estrés oxidativo diez veces mayor al que sufren otros órganos. Otros mecanismos de su toxicidad más detallados aún están siendo investigados (tesis de máster del 2015 al respecto).

Queda claro el interés por encontrar métodos de reducción de la cardiotoxicidad de las antraciclinas, siempre que se mantenga su efecto tóxico sobre las células cancerígenas.

Anticardiotoxicidad: CoQ10

Dado el mecanismo apuntado en el apartado anterior, resulta directa la conveniencia de comprobar si su suplementación puede reducir los efectos tóxicos de las antraciclinas.

Tal y como apunta el Dr. Conklin en su revisión, ya en 1978 Cortes et alter^* mostraban el efecto cardioprotector de la CoQ10 ante las antraciclinas en pacientes con cáncer de pulmón. Takimoto et alter^* en 1982 lo corroboraban en pacientes incluyendo casos con cáncer de mama. Este efecto sigue siendo estudiado a día de hoy en animales.

¿Cuál sería la única razón de no suplementar CoQ10 en enfermos de cáncer bajo tratamiento con antraciclinas?: si ello redujese la toxicidad de las mismas para las células cancerígenas, es decir, si redujese su efectividad sobre la mortalidad total. Dado que ya hace casi 40 años del estudio de Cortes et alter^*, además de los estudios in vitro de Greenlee et alter^* del 2012 y anteriores citados en él comprobando que el añadido de CoQ10 no menoscaba la efectividad de las antraciclinas como anticancerígenos, contamos con los siguientes ensayos en humanos comprobándolo:

Ya. Sí, ya están todos los que he encontrado. Si encontráis alguno más, avisad.

En fin, de igual manera que no deberíais salir de un búnker subterráneo a la calle por si os cae un meteorito cerca y os mata (ya hay un caso documentado), tampoco deberíais suplementar la CoQ10 durante el tratamiento con antraciclinas por si finalmente el efecto in vivo resulta ser el contrario que in vitro y sí reduce la eficacia anticancerígena de las mismas. Sí, es sarcástico. Cualquier mente racional vería en un análisis riesgo-beneficio la perentoriedad de la suplementación de CoQ10 mientras no sean llevados a cabo los ensayos doble ciego en humanos para comprobar que no menoscaba el tratamiento, no la acción contraria que es la que actualmente se lleva a cabo: no se comprueba (la CoQ10 es una sustancia endógena, no patentable, que podría incluso estorbar a futuras quimioterapias patentables al cotejarlas con antraciclinas más CoQ10) por lo tanto puedo seguir mirando para otro lado e ignorar la CoQ10.

Antitoxicidad y antitumoral: Yodo molecular

La única razón de ir después de la CoQ10... es porque la razón de la protección de la CoQ10 ante el daño por antraciclinas es más directa.

Haber ya hay médicos utilizando yodo molecular en altas dosis (decenas de miligramos) para tratar pacientes incluso con cáncer de pecho. En la entrada al respecto el dr. Dach (radiólogo) comenta unos cuantos casos de remisión con su uso por el dr. Brownstein (médico). El problema es que puede que estemos simplemente ante la serie de casos mejores, sin saber en cuántas pacientes han llevado a cabo el tratamiento y por tanto sin poder saber cómo de efectivo es: en el peor caso podría no serlo en absoluto y, bien las remisiones ser consecuencia de fallos de diagnóstico inicial (no fuese cáncer desde un principio), bien las remisiones haber sido espontáneas sin ser debido al tratamiento, bien fruto de un seguimiento pobre y diagnóstico de la remisión mal hecho (sí, en la web puedes encontrar casos curados que finalmente murieron de su cáncer). También el dr. Dach apunta a parte de la información que sigue.

Al menos dos grupos de investigadores, el del profesor Rösner en Alemania y el de la Dra. Aceves (bióloga) en Méjico, están dilucidando los efectos anticancerígenos tanto del yoduro como del yodo molecular en diversos tipos de cáncer. No sólo eso, sino que el grupo de la Dra. Aceves ha iniciado ya un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con cáncer de mama donde a la quimioterapia con antraciclinas (epirrubicina) se le añadía tratamiento oral de yodo molecular (5mg/día) o placebo. ¿El resultado?: reducción de efectos adversos, inclusive la cardiotoxicidad, al tiempo que potencia la efectividad anticancerígena del tratamiento. En el 2011 en su ponencia en un congreso expusieron resultados preliminares con 14 pacientes por rama con cáncer de mama avanzado (estadios III y IV; parece que a partir de estadio IIIB se requiere reducir el tamaño del tumor con quimioterapia antes de operar):

• Remisión completa tras quimioterapia en el 33% de las pacientes que recibieron el tratamiento oral de yodo molecular.
• Clínicamente significativos menores valores de un marcador de daño cardiaco: la kinasa CK-MB fue de 21'5 ± 3'8 en el grupo de quimioterapia más placebo frente a 8'0 ± 2'6 UI/ml en el grupo de quimioterapia más yodo molecular. Al contrario de resultados sólo estadísticamente significativos, en este caso podemos observar en el resultado de media más/menos desviación típica (aproximadamente el 95% de todos los resultados de las pacientes estarán en la media más/menos dos veces la desviación típica), que prácticamente todas las tratadas con yodo tendrán menor daño cardiaco que cualquiera de las que reciben placebo.

Parece que el estudio aún está en marcha (o en fase de publicación), pero los resultados se mantienen con 40 pacientes por rama, además de constatar unos efectos adversos generales (náuseas, diarrea) menores.

[Añadido el 22/III/2018] 

Parece que los resultados también se mantienen con 70 pacientes por rama; en el mismo artículo periodístico comentan los planes de en una segunda fase realizar un estudio multicéntrico.

[Añadido el 30/VI/2020]

Por fin está publicado... al menos el estudio piloto en lo referente a las pacientes reclutadas hasta 2010 (30, de las cuales completaron el estudio 22 y 8 fueron trasladadas a otra clínica) y con seguimiento de 5 años. El estudio también incluye (30, de las cuales completaron el estudio 23 y 7 fueron trasladadas a otra clínica) pacientes con estadio II que recibieron yodo antes de la cirugía. En ambos grupos, tras una etapa inicial recibiendo, bien placebo ("Control"), bien yodo ("I₂"), en las de estadio II, bien quimioterapia ("FEC/TE"), bien quimioterapia más yodo ("FEC/TE+I₂"), en las de estadio avanzado, durante la subsisguiente etapa postcirugía todas recibieron yodo durante 170 días simultaneado con 4 a 6 ciclos de quimioterapia. Aún así, los resultados para las que recibieron ya inicialmente yodo fue mejor... aunque no todo estadísticamente significativo en cuanto a supervivencia. Tendré que hacer una entrada exclusiva comentando los resultados.

Reducción del tumor (figura 2)

Reaparición del cáncer y muertes (figura 3)

Mientras esperamos a que se complete el ensayo aleatorizado multicentro con 120 pacientes, mis recomendaciones:

• imprimidlo y llevádselo a vuestro oncólogo,
• no veo razón alguna para parar el yodo tras la quimioterapia: nosotros no lo hemos hecho (bueno, alguna temporada corta) y mi mujer a día de hoy sigue suplementándolo (ahora en dosis de 6'25mg al día, media pastilla de Iodoral).
  

En el caso concreto de la doxorrubicina como quimioterapia, el grupo de la Dra. Aceves ha investigado en animales con resultados positivos.

[Añadido el 22/III/2018] 
También han publicado ensayo clínico aleatorizado en 27 perros con resultados consistentes con el estudio en mujeres.

Tal y como comenta el dr. Dach, el único problema serio de la suplementación con dosis elevadas de yodo puede surgir en el caso de tener deficiencia de selenio, además de posibilidad de obtener una TSH elevada en análisis de la función tiroidea, sin indicar en este caso daño a la tiroides (ésta regula también la captación de yodo en función del ya absorbido). No mediando prisa (no es el caso con diagnóstico de cáncer de mama), lo más prudente es suplementar yodo empezando con dosis bajas, tras quizás unas semanas suplementando selenio; de mediar prisa... los pacientes del estudio de la Dra. Aceves parece que iniciaron la suplementación de golpe (yo simplemente subiría más rápido, al tiempo que añadiría selenio desde el principio). Como apuntaba en el foro de Alfonso, hay más información al respecto del selenio en las entradas del blog de Ana Muñiz Sal Yodada, ¿Amigo o enemigo de tu tiroides?, Selenio y Hashimoto, la necesidad de reducir los anticuerpos, y en inglés el par de entradas de Mario Iwakura en el blog de los Jaminet, y otras del dr. Dach al respecto del selenio y su importancia para la tiroides.

Antitoxicidad: Ayuno y autofagia

Está medianamente bien establecido el beneficio en cuanto a limitación de la toxicidad de la quimioterapia mediante el ayuno alrededor de los días de tratamiento, parece que sin limitar, en la mayoría de tipos de cáncer, su efectividad. Este efecto parece ir mediado principalmente por la regulación a la baja del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1); al mismo tiempo el ayuno promoverá la cetosis (independiente de la quimioterapia una dieta cetogénica podría ser directamente anticancerígena —exposición extensa al respecto la tenéis en el blog de Alfonso— o como mínimo parece frenar el desarrollo del cáncer; a ver si finalmente hay financiación para comprobarlo) y la autofagia celular (limpieza interior a la célula de proteínas marcadas para reciclaje).


La información disponible en cuanto a la conveniencia o no de promover la autofagia en el caso del cáncer está lejos de ser concluyente, menos todavía en el caso del cáncer de mama, tal y como exponen Maycotte y Thorburn. Aún así, parece que en el caso concreto de la doxorrubicina la promoción de la autofagia pudiera aumentar la supervivencia, al menos en ratones, aunque pudiera ser más por reducir la toxicidad del tratamiento (incluyendo cardiotoxicidad) que por ayudar al efecto tóxico sobre las células cancerosas. Es por ello que en el caso del cáncer de mama, no tengo en absoluto claro si, una vez limitada la toxicidad de las antraciclinas con CoQ10 y yodo, la contribución del ayuno y su consiguiente promoción de la autofagia es probable que tenga un efecto neto positivo o negativo. En nuestro caso fuimos por el camino de en medio con restricción de proteínas el día previo y el propio de la quimioterapia, que parece reducir también la IGF-1 al tiempo que protege, en menor medida que el ayuno total, de la toxicidad de la quimioterapia a las células sanas. Además nuestra dieta, quizá no llegando a ser cetogénica, sí que es reducida en carbohidratos (menos de 150g la mayoría de los días).

Reducción de cardiotoxicidad: Ejercicio físico

Abundan experimentos en animales donde se comprueba el efecto cardioprotector del ejercicio físico durante el envenenamiento con antraciclinas (revisión del 2012, estudio publicado en el 2015).

Tiene mayor dificultad, sin embargo, promover el ejercicio físico durante la quimioterapia en humanos, mientras te hinchan con corticosteroides y tienes que sufrir los efectos adversos de la quimioterapia; también parece que se pueden obtener beneficios promoviendo el ejercicio físico tras el tratamiento. Ambas temporizaciones del ejercicio físico (concurrente o posterior a la quimioterapia) son evaluados en la revisión por Brenner et alter^* del 2014 (la revisión de Kirkham et alter^* de este año se centra más en el ejercicio concurrente con la quimioterapia):

• El beneficio, incluyendo en mortalidad total, del ejercicio durante el tratamiento con quimioterapia parece circunscribirse a una mayor adherencia al tratamiento completo de quimioterapia pautado antes de su inicio.
• El posible beneficio con el ejercicio posterior al tratamiento parece obtenerse por la reducción del IGF-1.

Queda claro que es interesante intentar incorporar el ejercicio físico que sea posible durante el tratamiento (ahí ya tendremos cardioprotección de los métodos anteriores... o sea que sin pasarse) y, más importante (mi impresión), con posterioridad al tratamiento.

Conclusiones

Existe la impresión generalizada (la que ya no comparto) de que los comités de expertos están integrados por las mentes más brillantes en sus campos (ya he analizado el brillo de los encargados de promover el consumo de estatinas), así como de que cualquier tratamiento prometedor es rápidamente estudiado en profundidad independientemente de su rentabilidad económica. Ambas son erróneas.

En su caso, más grave, Alfonso consiguió establecer una relación fructífera con una oncóloga abierta a incorporar métodos externos a las guías oficiales; sí, obviamente será una táctica más prudente y útil... si se encuentra al oncólogo adecuado. Tal y como le comentaba a Alfonso, nuestro enfoque durante todo el tratamiento para el cáncer de mama fue de pasar desapercibidos, tomando nosotros las decisiones sobre las terapias complementarias. En el único punto donde dimos la nota fue en pedir las eficacias estimadas en el caso concreto (el personal clínico dispone de la herramienta web adjuvantonline para obtenerlas) para tomar la decisión de si tomar tamoxifeno o no; dos veces; como le comentaba a Alfonso, no las obtuvimos.

Nuestro enfoque supuso durante las antraciclinas suplementar CoQ10 (diario, mayor dosis en las 12 horas anteriores a la sesión de quimioterapia) y yodo molecular (ídem.; con éste seguimos), y ayuno de proteínas (desde desayuno del día anterior hasta cena del día del tratamiento), reduciendo al mínimo otros suplementos. En el momento de empezar la quimioterapia ni había localizado el ensayo de la Dra. Aceves, ni habían publicado el estudio sobre incremento de superviviencia por estatinas en que me he basado para las estimaciones gráficas. Ni siquiera dudé de que la quimioterapia tuviese una eficacia considerable en cuanto a reducción de la mortalidad global y no busqué los números. Por tanto nuestro enfoque, hasta el tamoxifeno, fue sólo de encontrar terapias complementarias prometedoras.

Por último, es importante prestar atención a otros factores como estar en buenos niveles de vitamina D (implica suplementar, dadas las instrucciones de evitar el sol sin protección por culpa de la quimioterapia), que siempre será una buena apuesta por la supervivencia, así como quizá proceder con suplementación de niacina (en ésta aún no estamos).

*[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter^* sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.

Estatinas: carrera hacia la muerte

La estadística aplicada pertenece al mismo campo que el ilusionismo, por eso es maravillosa tanto si te das cuenta como si no.

A. P.

Antes de nada, y dada la selección del título, explicitar lo obvio: todos vamos a morir. No creo que haya que jugar con la información disponible para hacer parecer peor a las estatinas de lo que ya parecen; por ello esta entrada.

Dado que esta entrada introduce métodos de cálculo que pudieran requerir tiempo extra para entender cómo se obtienen, si sólo estáis interesados en cuáles son las conclusiones o queréis haceros una idea rápida de qué va (con ejemplo metafórico para entender las preguntas incluido) sentíos libres de pinchar aquí para ir directamente al resumen.



Un grupo de investigación danés ha publicado hace poco un artículo donde analizan en distintos ensayos clínicos aleatorizados publicados comparando estatinas frente a placebo e incluyendo gráficas de mortalidad acumulada, qué promedio de ganancia en tiempo de vida (para todos los sujetos bajo estatinas) durante la duración del correspondiente ensayo es atribuible al consumo de estatinas. Este estudio ha sido altamente citado en la red, incluyendo blogs como el del doctor Kendrick (quien ya con anterioridad afeó la exageración de llamar salvar vidas a postergar ligeramente la muerte) donde comento parte de lo que os expongo aquí.

Dado que estoy leyendo conclusiones que no se desprenden del estudio, generalizando de manera incorrecta los resultados obtenidos más allá del alcance concreto del análisis, voy a exponeros en esta entrada tanto la réplica del método empleado por Kristensen et alter^* (yo con captura de pantalla y Xfig en Ubuntu) así como la extensión que habría que realizar para intentar estimar la respuesta a la que todos los comentaristas que he visto están intentando responder en realidad; también diré por qué no tiene sentido.

El método de Kristensen et alter^*

Como ya he especificado, este grupo de investigación intenta responder a la pregunta: ¿cuál es el promedio del tiempo en que ha postergado la muerte a todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo? Dado lo crucial y concreto de la pregunta, traduzco lo que ellos mismos dicen en el segundo párrafo del apartado "Exposición" (Discussion) de su artículo (página 2; mis negritas):

Primero, este análisis sólo estima la ganancia en supervivencia conseguida durante la duración de los ensayos. Tras la finalización de los ensayos, los sujetos tratados seguirán acumulando ganancia de supervivencia mientras haya una diferencia en mortalidad acumulada entre las dos ramas del ensayo.

Lo único reseñable es que no incluyen la palabra "promedio" porque siendo estrictos se trata de otro estimador de la media.

¿Cómo calculan la susodicha ganancia en supervivencia? Su método lo explican en el apéndice web del artículo. Lo explico yo aquí, a mi manera, replicándolo para el mismo estudio, el LIPID, y apoyándome en gráficas que espero que sean aclaratorias.

Kristensenet alter^* parten de una gráfica publicada del ensayo donde se presentan las dos curvas de mortalidad acumulada, tanto por los sujetos bajo estatinas como los sujetos bajo placebo.

 Así tenemos en este caso como el eje de mortalidad abarca desde el 0% hasta el 15% y el eje del tiempo desde 0 hasta 7 años. La mortalidad bajo estatinas a los 6'1 años resulta ser del 11% mientras que bajo placebo es del 14'1%.

A partir de esta gráfica inicial, se realizan los siguientes pasos:

1. Se calcula la superficie M existente entre las dos curvas de mortalidad acumulada en función del tiempo. La coloreo en magenta. En este caso M = 17'4 cm².
2. Se calcula la superficie de un área auxiliar A, la cual representa en este ejemplo lo que ocupan un tiempo arbitrario,  t=2 años de vida en este caso, del 10% (también arbitrario) de los sujetos de una u otra rama (estatinas o placebo) del ensayo. La coloreo en amarillo. En este caso A = 56'84 cm².
3. Esta superficie auxiliar, del 10% de los sujetos, se extiende implícitamente al área de referencia T del 100% de los sujetos al dividirla por su altura, 10%=0'1, es decir, multiplicarla por 10. La coloreo en turquesa. En este caso T = A/(10%) = 568'4 cm².
   
4. Por último, se realiza una regla de tres para, sabiendo que el área de referencia (T), área turquesa, representa 2 años (t) para todos los sujetos bajo estatinas, obtener cuánto tiempo de ganancia en supervivencia durante los 6'1 años del ensayo repartido entre todos los consumidores de estatinas (m) supone el área entre curvas de mortalidad acumulada (M), área magenta. En este caso m = M • t / T = 17'4 • 2 /  568'4 = 0'06122 años  • 365 días / (1 año) = 22'35 días.

Pues bien, esta ganancia de supervivencia durante los 6'1 años del ensayo para cualquiera de los sujetos bajo estatinas de 22'35 días calculada por mí, está suficientemente cerca del valor calculado por Kristensen et alter^*: 22'07 días. Doy por validada mi aplicación de su método.

Explicación

Para entenderlo es útil imaginarse que tenemos exactamente N=100 sujetos en cada una de las dos ramas del ensayo: cada vez que muere uno en la rama de sujetos bajo placebo, medimos el tiempo hasta que muere el correspondiente en la rama de sujetos bajo estatinas (o alcanzamos el límite del ensayo, aquí 6'1 años, aunque no veamos cuando muera). Así estaremos sumando por cada sujeto bajo placebo (muerto o vivo al final del ensayo) lo que ha disfrutado de más el correspondiente sujeto bajo estatinas con límite temporal el del ensayo.

Así, tendríamos avanzando en el tiempo:

• Los dos primeros  en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas, mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos magenta de la gráfica, uno un poco antes del primer año y otro un poco después.
• Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo placebo que el que está bajo estatinas. En la aplicación medimos las longitudes de esas líneas (en mi caso la escala está en centímetros): 0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
• Del decimotercero al decimoquinto vemos cómo muere el sujeto bajo placebo mientras el correspondiente bajo estatinas llega al final del ensayo a los 6'1 años. Las correspondientes longitudes: 1'7, 1'1, 0'3.
• Del decimosexto al centésimo no habrá diferencia alguna pues tanto bajo placebo como bajo estatinas llegan al final del ensayo. Ya no pongo los correspondientes puntos.

 ¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos bajo estatinas (muertos o vivos al final del ensayo)?:

• Para cada uno de ellos hay que medir cuánto mide en centímetros t = 2 años de vida, para el cálculo del equivalente del área de referencia turquesa: en mi caso las líneas turquesa miden 6 cm (es decir, cada año ocupa 3 cm). Así el área turquesa será aproximada en este caso sumando 100 veces (número de sujetos, de los cuales sólo dibujo líneas turquesa de 17 y luego unos puntos suspensivos) estos 6 cm: T = N • 6 = 100•6 = 600 cm.
• La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los correspondientes bajo estatinas (ya no pongo los 87 ceros): M = 0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 + 1'7 + 1'1 + 0'3 = 17'3 cm (es decir, 17'3/3 = 5'77 años acumulados extra por todos los usuarios bajo estatinas respecto a los de placebo en la duración del ensayo).
• Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los usuarios bajo estatinas: m = M • t / T = 17'3 • 2 / (N • 6) = (17'3/3)/N = 5'77 años / 100 = 0'0577 años • 365 días / (1 año) = 21'05 días.

Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar de longitud a tiempo a la vez que realizamos un promedio al dividir por, en este caso, el total de usuarios bajo estatinas.

Para que con estas aproximaciones M y T fuesen en realidad superficies (cm² en vez de cm), sólo tendríamos que asignar una altura en centímetros para cada sujeto y multiplicar por dicho valor ambas (la separación entre líneas horizontales de cada sujeto es de 1 cm en mi caso): no cambiará el resultado al dividir posteriormente M por T.

Sin en vez de usar sólo N=100 lo fuésemos incrementando, entonces el resultado iría acercándose desde los 21'05 días al calculado con superficies, 22'34 días en mis cálculos.

Por último, resaltar que puede no haber un número de sujetos N real, pues por ejemplo si el ensayo es finalizado antes de tiempo los sujetos habrán estado un tiempo variable bajo tratamiento o placebo, pues no son reclutados para el ensayo a la vez; es decir, habrá más usuarios tanto vivos como muertos representados por las curvas de mortalidad acumulada para valores bajos de tiempo que para valores altos.

Problemas de alcance del análisis

Estos resultados obtenidos por Kristensen et alter^* adolecen, como principal problema, de falta del cálculo de intervalo de confianza: sin él no sabemos cómo de cerca estamos del valor real. Con suficientes datos, de los que no disponen Kristensen et alter^*, creo que podría intentar estimarse.

Además, tenemos problemas de interpretación de estos resultados:

• Obviamente los que aún están vivos al llegar al límite en el grupo placebo hacen contribuir con CERO en aumento de supervivencia a parte de los que están bajo tratamiento y siguen vivos.
• La respuesta que dan no es a la pregunta: ¿cuánto se estima que aumenta la supervivencia en tiempo por tomar el tratamiento por 6'1 años (o hasta morir antes)? Cierto, habrá que extrapolar, pero es la pregunta que interpretan muchos que se está respondiendo.
• En el caso de las estatinas hay dudas respecto a si vuelven a confluir las líneas de mortalidad, como en el JUPITER, y obviamente estamos los que sospechamos de que llegará el momento en que se crucen y los bajo estatinas mueran antes de manera significativa.

  

  Fuente: Crítica en castellano al JUPITER por López & Wright

  
  

  
  

  Kristensen et alter^* también comentan al respecto del añadido de supervivencia más allá del final del ensayo (mismo párrafo que antes):

  Hay unos pocos estudios con seguimiento a largo plazo después de los ensayos de intervención cardiovascular mostrando que esta supervivencia puede ser sustancial,¹⁷ pero también hay estudios mostrando que la mortalidad se vuelve similar en los dos grupos después de la terminación del ensayo.¹⁸

  Sin embargo estos estudios se refieren a seguimiento de ambos grupos cuando ya tienen el mismo tipo de medicación en ambas ramas, ambas bajo estatinas tras el término del ensayo, y ya vemos que no lo suelen medir... o siendo precisos no lo suelen publicar (a esto volveré).
• De no poder responder a la pregunta de interés, creo que hay que responder a la que sí se puede: ¿cuánto se estima que han vivido más los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo por haber tomado el tratamiento?

Pues bien, os presentaré los cálculos de ésta última, así como un cálculo conservador (sin suposiciones a favor ni en contra, no que sea realista) del aumento de supervivencia por tomar estatinas.

Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo

Para responder a esta pregunta nos fijamos en este caso en un área entre curvas más reducida, abarcando sólo hasta donde podemos obtener el aumento de supervivencia total de los sujetos bajo estatinas, es decir, sólo fijándonos en los que mueren durante la duración del ensayo. Así el área magenta abarca hasta la recta horizontal donde se alcanza el 11% de muertos, el producido bajo estatinas durante la duración del ensayo. Esta vez M = 14'05 cm².

Asimismo nos fijamos esta vez en un área de referencia que no sólo abarca exactamente el mismo porcentaje de población que de muertos bajo estatinas al final del ensayo (11% en este caso), sino que no se le aplicará escalado de ningún tipo para llegar al 100%, como sí se hacia en el método original para responder a la otra pregunta. Esta vez T = 63'8 cm².

De este modo obtenemos el promedio de cuánto han vivido más los muertos bajo estatinas (11%) respecto a los que tomaban placebo. En este caso el tiempo a mayores que resulta aplicando la regla de tres  m = M • t / T = 14'05 • 2 / 63'8 = 0'4404 años • 365 días / (1 año) = 160'8 días (unos 5 meses).

Explicación

Volviendo a la interpretación donde consideramos que tenemos exactamente N=100 sujetos en cada una de las dos ramas del ensayo. En este caso estaremos contabilizando sólo el tiempo extra vivido por los muertos bajo estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo.

Así, tendremos avanzando en el tiempo, sólo los dos primeros grupos:

• Los dos primeros  en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas, mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos de la gráfica.
• Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo placebo que el que está bajo estatinas, dando lugar a las longitudes: 0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.

¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos muertos bajo estatinas? La diferencia será que aquí repartimos entre los n=11 muertos bajo estatinas, no entre el total N=100:

• Tendremos que t = 2 años de vida seguirá midiendo 6 cm. En este caso el área turquesa se aproxima sumando n=11 veces (número de muertos bajo estatinas) estos 6 cm: T = n • 6 = 11•6 = 66.
• La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los correspondientes bajo estatinas (esta vez pongo los ceros, que son pocos): M = 0 + 0 + 0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 = 14'2 cm (es decir, 14'2/3 = 4'73 años acumulados extra por los muertos bajo estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo en la duración del ensayo).
• Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los muertos bajo estatinas: m = M • t / T = 14'2 • 2 / (n • 6) = (14'2/3)/n = 4'73 años / 11 = 0'4303 años • 365 días / (1 año) = 157'06 días.

Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar de longitud a tiempo a la vez que computamos un promedio al dividir por, en este caso, el número de muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo.

Sin en vez de usar sólo N=100 lo fuésemos incrementando, aumentando en consecuencia también n, entonces el resultado iría acercándose desde los 157'06 días al calculado con superficies, 160'8 días en mis cálculos.

Estadísticos de interés

Así el beneficio total durante la duración del ensayo, el LIPID en este caso, por haber tomado estatinas en vez de placebo durante esos 6'1 años lo podemos descomponer en:

• Un 11% han muerto tras vivir un promedio de 160'8 días extra.
• Un 14'1%-11%=3'1% aún siguen vivos cuando sin estatinas estimamos que  ya estarían muertos. Hay dos medidas relacionadas, también de interés:
  
  • El inverso nos da el NNT (Number Needed to Treat): número necesario de pacientes que hay que tratar para que uno de ellos extra  siga vivo al final del periodo (en este caso 6'1 años), 100/3'1=32'26.
  • Su relación con la mortalidad bajo placebo nos da el riesgo relativo, 11/14'1 = 0'78, y la reducción relativa de riesgo 3'1/14'1=22%. Éste par de denostados estadísticos son, sin embargo, útiles para contestar a las preguntas: de morirme dentro de los 6'1 primeros años por no haber tomado estatinas, ¿con qué probabilidad me hubiese salvado la vida (añadido unos meses para llegar vivo a los 6'1 años) de haberlas tomado?, pues del 22%; incluso más interesante, ¿con que probabilidad hubiese muerto igual de haber tomado estatinas?, pues del 1-22%=3'1/14'1=78%. Espero que veáis lo cutre de la efectividad del tratamiento incluso en ensayos favorables como el LIPID.
• Un 100%-14'1%=85'9% no han obtenido beneficio en supervivencia durante esos 6'1 años porque seguirían vivos de todas formas.

Relacionando todos con el NNT, tendremos que de cada 32'26 sujetos tratados con estatinas :

• 1 salvado,
• 32'26•11% = 3'55 muertos igualmente, tras vivir un promedio de 160'8 días extra,
• 32'26•(1-14'1%) = 27'71 supervivientes tomen lo que tomen.

Sustituir esta información por el simple promedio de ganancia para todos los sujetos bajo estatinas, vivos o muertos al acabar el ensayo, es (espero que concordéis) simplificar de más y perder información realmente útil.

Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo: Aproximación

Podéis llamarme vago, pero no he ido a realizar el análisis de las gráficas de todos los ensayos estudiados por Kristensen et alter^*. En su lugar he estimado aproximadamente cuál sería la ganancia para los muertos bajo estatinas basándome en su medida.

Si el área entre curvas incluyese no sólo la magenta, calculada por Kristensen et alter^*, sino también la extensión de vida completa hasta que la mortalidad bajo estatinas alcanzase la mortalidad bajo placebo medida durante el ensayo (14'1%), entonces podríamos calcular la supervivencia extra promedio de los 14'1% primeros en morir bajo estatinas simplemente teniendo en cuenta que el área de referencia ha de ser de una altura del 14'1% y no del 100% de los cálculos originales, es decir, simplemente tendríamos que dividir por 14'1% su resultado: m = M • t / (T•14'1%); el área de referencia pasa a corresponder al 14'1% de sujetos. Dado que en realidad no incluyen el área verde, nuestro cálculo se quedará por debajo (previsiblemente también en el resto de estudios), dado que es equivalente a que el 3'1% de los sujetos bajo estatinas muriesen exactamente a los 6'1 años.

Sí, este método es una chapuza, pero nos dará una idea de por dónde andará el valor de interés sin tener que replicar todo el esfuerzo de Kristensen et alter^*.

Realizando el cálculo para el LIPID:

22'05/0'141 = 156'4 días

Como vemos suficientemente cerca del calculado en el apartado anterior (exacto para los primeros 11% muertos bajo estatinas) 160'8 días, como para sernos útil para evaluar los resultados. Extendiendo así la aproximación a los ensayos estudiados por Kristensen et alter^* tenemos:

• Prevención secundaria:
  • 4S (4.444 sujetos, año 1994): 27'18/0'123 = 221'0 días extra para el 8'7% de muertos bajo estatinas en los 5'8 años del ensayo.
  • LIPID (9.014 sujetos, año 1998): 22'05/0'14 = 157'5 ( 160'8) días extra para el 11% de muertos bajo estatinas en los 6'1 años del ensayo. 
  • GISSI-P (4.271 sujetos, año 2000): 1'76/0'0413 = 42'6 días extra para el 3'37% de muertos bajo estatinas en los 2 años del ensayo.
  • CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas en los 2'7 años del ensayo.
  • GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0 días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo en los 4'4 años del ensayo.
• Prevención primaria:
  • Alto sesgo (parados antes de finalizar, o sin análisis de intención de tratar en el caso del MEGA, tal y como refiero en otra entrada):
    • ASCOT-LLA (19.342 sujetos, año 2003): 1'99/0'041 = 48'5 días extra para el 3'6% de muertos bajo estatinas en los 3'5 años del ensayo.
    • CARDS (2.838 sujetos, año 2004): 18'66/0'058 = 321'7 días extra para el 4'3% de muertos bajo estatinas en los 4'8 años del ensayo.
    • MEGA (7.832 sujetos, año 2006): 4'42/0'0166 = 266'3 días extra para el 1'11% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo.
    • JUPITER (17.802 sujetos, año 2008): 7'26/0'0277 = 262'1 días extra para el 2'22% de muertos bajo estatinas en los 4 años —la mediana de duración fue de 1'9 años— del ensayo.
  • Bajo sesgo:
    • WOSCOPS (6.595 sujetos, año 1995): 9'33/0'041 = 227'6 días extra para el 3'2% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo (44% de fumadores).
    • ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de muertos bajo estatinas) en los 6 años del ensayo (hipertensos).

Sí, números negativos es que ha habido tendencia a morir antes bajo estatinas que bajo placebo, en cuyo caso dividimos por la mortalidad máxima, bajo estatinas en el caso del GISSI-HF, bajo placebo en el caso del ALLHAT-LLT... sí, curioso este último:

Fuente: ALLHAT-LLT

El ALLHAT-LLT fue el único ensayo no patrocinado por las farmacéuticas. Si pensáis que este hecho no importa... podéis empezar leyendo sobre el ensayo 329.

Después podéis leer sobre el veneno Vioxx (ya os lo menté en su día). Al destaparse el engaño, hubo una serie de cambios de normativa en EE.UU. obligando, entre otras cosas, a registrar los ensayos clínicos (las cucas de las Farmacéuticas no publicaban los ensayos realizados que no favorecían sus intereses) a partir del año 2004. Internacionalmente ha habido presiones similares, incluyendo obligatoriedad de registro antes de reclutar sujetos para poder posteriormente ser publicados. ¿En qué lugar dejan estos hechos a los resultados de ensayos promovidos por las Farmacéuticas anteriores a 2004?: pues en que no se merecen la credibilidad que algunos les otorgan.

No que el masaje de datos tengamos por cierto que se acaba en 2004, pues, como ha resaltado también el doctor Kendrick, es curioso cómo las incidencias de efectos adversos de estatinas y placebos siempre quedan próximas en el mismo ensayo mientras difieren grandemente si comparamos ensayos distintos. Es más, la alegría con la que terminan antes de tiempo los ensayos, también es altamente criticada. Obviamente no nos dejará ver las consecuencias ni a medio plazo de los tratamientos.

[Añadido el 19/XII/2015]
No os perdáis al respecto del cambio de tendencia a partir de 2004 en los resultados de las estatinas, la entrada correspondiente de Vicente. Tampoco os perdáis la también suya sobre el estudio IMPROVE-IT demostrando lo inteligente de machacar el colesterol LDL (el malo) hasta el suelo.

Con todo lo expuesto, ¿de qué ensayos deberíamos fiarnos más? Pues ya os los he recalcado en negrita:

• En prevención secundaria: tentativamente del GISSI-HF  y del CORONA, por ser publicados con posterioridad al 2004; habría que comprobar si fueron registrados con antelación, al menos, a tener resultados preliminares, y también que ni fueron parados antes de tiempo ni obviaron el dar resultados de intención de tratar (importante cuando puede haber abandonos debidos a los efectos adversos de la medicación).
• En prevención primaria: del ALLHAT-LLT, por no ser financiado por las Farmacéuticas.

Supervivencia extra por tomar estatinas durante la duración del ensayo 

Dado que lo prometido es deuda, explicaré qué habría que hacer para su cálculo si pudiésemos considerar que tanto los perjuicios de las estatinas como sus beneficios fuesen de corta duración y desaparecieran al poco de interrumpir el tratamiento.

La suposición conservadora a realizar consiste en suponer que tanto la curva de mortalidad de sujetos bajo estatinas como la de bajo placebo tendrán el mismo comportamiento a partir del 11%, el último punto donde tenemos datos individuales para ambas, es decir, suponemos que no habrá ninguna diferencia a favor o en contra de las estatinas más allá de donde hemos podido medir. Esto supone extender la última diferencia en supervivencia, el lado superior marcado en rojo (2'4 cm) del área magenta, hasta el final de las vidas de todos los individuos: se mantienen las dos curvas de mortalidad a la misma distancia horizontal hasta que no queden supervivientes. Esta supervivencia extra del último muerto bajo estatinas durante la duración del LIPID resulta:

2'4 cm • año/(3 cm) • 365 días/(1 año) = 292 días,

que si la extendemos al resto de individuos bajo estatinas (1-11%=89%), nos permite estimar la media de supervivencia añadida por haber estado tomando estatinas durante 6'1 años en el LIPID:

292 • 89% + 160'8 • 11% = 277'6 días.

Supongo que os percatáis de lo poco razonable de intentar esta extrapolación en el caso del ALLHAT-LLT.

Problema de alcance del análisis

En realidad creo que el método de estimación anterior es defendible (entiéndase, útil para valorar intervenciones) cuando el periodo bajo tratamiento es considerablemente menor al de medición, lo cual ocurre por ejemplo con la quimioterapia (tamoxifeno incluido). No siendo el caso aquí, donde las estatinas no sólo se toman durante todo el periodo de medición sino que se entienden como tratamiento crónico, no creo que aporte ningún tipo de información útil.

Es  más, no sólo la respuesta es de poco interés, sino que ni tan siquiera responde a la pregunta que se plantea en realidad la gente: ¿cuánto es previsible que aumente mi esperanza de vida si tomo estatinas hasta el final de mis días? Si intentar responder a la anterior es de optimistas, ésta ya ni os cuento: sinceramente creo que de seguir tomando estatinas es previsible que el menoscabo en el control de glucemia provocado tarde o temprano consiga inclinar la balanza en favor del placebo incluso en el marco del (dudoso) beneficio en prevención secundaria.

Por ello considero que hay que centrarse en la información desagregada (los del anterior apartado de estadísticos de interés) y no realizar pronósticos de ningún tipo extrapolando los resultados hacia el futuro.

Resumen y conclusión

¿A qué pregunta intentan contestar Kristensen et alter^*? Antes de explicitarla aquí, os pone Vicente un ejemplo para entenderlo:

Un empresario decide gratificar a sus 100 empleados con una paga extra. La paga extra será diferente para cada uno, y la irá entregando de forma gradual, pues no tiene el dinero necesario para hacerlo de golpe.

Al cabo de 6 meses 10 de los empleados ya han recibido su "sobre", y en término medio han recibido 1500 euros. 

¿Concluimos que la paga extra es poco importante, porque en término medio, contando a todos los trabajadores, incluidos los 90 que todavía no han recibido el sobre, se han recibido 150 euros? ¿Es eso cierto? ¿está siendo de 150 euros en media la gratificación?

¿O concluimos que lo que se sabe es que los 10 que ya han recibido el sobre han recibido en media 1500 euros, y que de los 90 restantes no se tiene el dato?

Pues bien, Kristensen et alter^* responden a la equivalente de cuál ha sido la gratificación media de todos los empleados en 6 meses, con respuesta de 150 euros: ¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo clínico?

Preguntarnos sobre cuál será la gratificación media que finalmente recibirán todos los empleados se traduce en este caso en: ¿cuál es la supervivencia extra si tomo estatinas durante un tiempo dado (replicando la duración de algún ensayo)? A pesar de que es la información en la que está interesada la gente, intentar contestarla no es sino dárnoslas de clarividentes.

En realidad la información más útil es la que nos da la respuesta a la pregunta cuál ha sido el promedio de la gratificación para los que ya la han recibido (y también qué porcentaje suponen éstos del total): ¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de los consumidores de estatinas muertos durante la duración del ensayo clínico?, y su correspondiente ¿qué porcentaje de consumidores de estatinas murieron? Ampliando y modificando ligeramente, contaremos con unos estadísticos sencillos que nos permitirán valorar los tratamientos para una duración dada:

• mortalidad bajo placebo,
• número necesario tratar (NNT) para salvar a uno,
• supervivencia extra de los muertos bajo estatinas.

Ésta es la información de interés que se puede estimar a partir de los resultados originales y los obtenidos por Kristensen et alter. Ahora bien, ¿son de igual confianza todos los estudios analizados? Pues no. La confianza hay que ganársela, y dado que las Farmacéuticas han hecho todo lo necesario para perderla, no es inteligente valorar los estudios analizados por Kristensen et alter como si todos ellos tuviesen el mismo grado de credibilidad. Es por ello que os recomiendo que os fijéis en los resultados de sólo tres estudios, dos para prevención secundaria:

• CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas (30'4% de muertos bajo placebo, NNT de 71) en los 2'7 años del ensayo;
• GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0 días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo (28'8% de muertos bajo estatinas, NNT de -143) en los 4'4 años del ensayo;

y uno para prevención primaria:

• ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de muertos bajo estatinas, NNT de 250) en los 6 años del ensayo (hipertensos).

A pesar de hacer un análisis crítico de la evidencia disponible, no hay que olvidar el sesgo que introduce la disponibilidad de las gráficas que permiten el análisis de Kristensen et alter^* o similares:

• No todas publican dichas gráficas.
• Analizando simplemente el beneficio en mortalidad total de todos los ensayos de prevención primaria publicados con una mínima limpieza de los más sesgados tal y como hace la Therapeutics Initiative, da lugar a un riesgo relativo de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'90 a 1'08), tal y como os comenté ya en la otra entrada.

Si tras leer ésta y mi anterior entrada aún sois tan ingenuos para considerar prudente tomar estatinas en prevención primaria (e incluso en secundaria, visto lo visto, habría que investigarlo en mayor profundidad)... pues no puedo hacer otra cosa más que desearos suerte, otra vez.

[Añadido el 19/XII/2015]
Por cierto, si alguien va a dejar las estatinas, que tenga en cuenta la recomendación del doctor Graveline de reducir dosis paulatinamente, efectos secundarios mediante.

*[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.

Estatinas: veneno primario

Las estatinas son un conjunto de sustancias (la primera copiada de la levadura roja del arroz) cuyo efecto más conocido es interferir con la síntesis de colesterol, tanto en el hígado como en el resto de tejidos. ¿Cómo lo hacen?: pues interfiriendo en la vía metabólica que produce el mevalonato.  ¿Sólo reduce la producción de colesterol:

Fuente: wikipedia

Pues no. Tanto las estatinas como los bifosfanatos interfieren en la producción de otras sustancias útiles al organismo, entre ellas la coenzima Q10 (ubiquinona), la sustancia rho (ésta implicada en la respuesta inflamatoria entre otras cosas a endotoxinas producto de la descomposición de la pared celular de las bacterias) o el difosfato de geranilgeranilo (implicado en la conversión de la vitamina K1 en K2-MK4 —vía George Henderson—). Así Chris Masterjohn refiere un estudio en hámsters donde la exposición a endotoxinas provocaba la duplicación de la generación de colesterol pero la multiplicación por diez de la de la sustancia rho.

¿Son los efectos positivos de las estatinas observados en prevención secundaria (tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular previa) debido a la bajada de colesterol? Pues dados todos los efectos de las estatinas es más que dudoso si tenemos en cuenta la escasez de  resultados con todas las terapias de reducción del colesterol antes de la llegada de las estatinas. Cuál de los efectos (sobre la función endotelial, sobre la coagulación, sobre la inflamación, sobre la estabilización de la placa de ateroma) es el responsable no está claro, tal como exponen el Dr. Papageorgiou et alter^* en su revisión del tema.

Características de los pacientes con enfermedad coronaria

Es interesante observar las características de esta población en la que no queremos vernos incluidos, pues pueden darnos alguna que otra pista sobre que es lo que deberíamos hacer para prevenir... o no.

En el estudio publicado en 2009 exponiendo los niveles lipídicos medidos en las primeras 24 horas de la hospitalización por enfermedad cardiovascular de 136.905 pacientes entre el 2.000 y el 2.006 en 541 hospitales de EE.UU.:

• colesterol total de 174'4±47'7mg/dl (promedio y desviación típica),
• colesterol HDL de 39'7±13'2mg/dl,
• triglicéridos de 161±128mg/dl.
• colesterol LDL de 104.9±39.8mg/dl.

Por supuesto sin saber las características de la población en general no podemos sacar otra conclusión que, sólo por tener el colesterol por los suelos tu riesgo de sufrir un ataque al corazón no va a ser cero.

[Añadido el 13/XI/2014]
Pues parece que Ivor Cummins sí que ha buceado al respecto:

Distribución del LDL en la población en general (verde) u hospitalizada por enfermedad cardiovascular (rojo)

Más interesante son otras características de los ingresados (pongo las más resaltables):

• Edad: 65±14.
• Diabetes: 26'2%.
• Enfermedad coronaria o vascular previa o diabetes: 45'6% (por tanto con enfermedad coronaria o vascular previa, 19'4%).
• Hipertensión: 54'2%.
• Historia de hiperlipidemia: 35'5%.
• Uso previo de medicación de reducción del colesterol: 21'1%.
• Fumadores actuales o en el último año: 30'4%

¿En qué grupo de individuos han las estatinas demostrado taxativamente un beneficio? Pues aunque os digan lo contrario, y por lo que os expongo más abajo, sólo en aquellos con enfermedad coronaria previa.

Dado que en el uso de estatinas en prevención primaria, sobre individuos sin enfermedad cardiovascular diagnosticada, ni siquiera sabemos quién está enfermo en el sentido de ser propenso para tener un accidente cardiovascular por tener por ejemplo placa de ateroma inestable, la pregunta principal no puede ser "¿bajan las estatinas el colesterol?" o "¿reducen las estatinas los accidentes cardiovasculares?" (con todo lo que tocan las estatinas, no son descartables efectos secundarios graves más allá del corazón, por lo que han de analizarse todos los efectos adversos graves) sino "¿reducen las estatinas la mortalidad total?".

Yo ni siquiera considero reducción de mortalidad cardiovascular a secas, sin ir acompañada de reducción de mortalidad total,  como algo positivo. No sé vosotros. Conviene mantener en mente la relación entre colesterol total y mortalidad por cualquier causa tanto a nivel individual (última gráfica de mi entrada sobre HDL) o de países (línea azul):

Fuente: O Primitivo (vía Ned Kock)

Dado que todos vamos a morir, yo preferiría que fuese por enfermedad cardiaca (dos tíos, uno fumador empedernido y otro diabético tipo II, y una abuela, hipertensa) —aunque yo no tengo prisa— que de cáncer (madre, un abuelo y la otra abuela).

Selección de población: hipercolesterolemia

Por último, es cierto que aquellos con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (la homozigótica, con 20 veces el colesterol en sangre respecto a los normales, obviamente es caso aparte) con algún familiar cercano con enfermedad cardiaca temprana tienen mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular temprana respecto a la población general. Dicho esto, otra cosa es que alguien con hipercolesterolemia familiar a secas tenga mayor riesgo, es decir, está por ver que la hipercolesterolemia (heterozigótica) sea la causa. Respecto a la hipercolesterolemia familiar heterozigótica es imprescindible hacer un muestreo en la población adecuada. Conviene leer entera la entrada al respecto del Dr. Kendrick donde comenta el siguiente extracto:

En los estudios del EARS (European Atherosclerosis Research Society), estudiantes universitarios cuyos padres habían recibido diagnóstico de enfermedad coronaria antes de los 55 años fueron reclutados... Controles emparejados por edad y sexo fueron reclutados de la misma población para cada caso.

• 2 de 1089 estudiantes con historia familiar de enfermedad coronaria tenían hipercolesterolemia familiar

• 4 de 1727 controles tenína hipercolesterolemia familiar

Así la prevalencia de hipercolesterolemia familiar en ambos grupos fue no significativamente distinta y aproximadamente igual a 1 entre 500, que es la prevalencia estimada de esta condición en la población en general. La evidencia de que la hipercolesterolemia familiar heterozigótica es, per se, una causa de aterosclerosis es insatisfactoria.

Fuente: Familial Hypercholesterolaemia and Premature Coronary Heart Disease - The EARS Findings

Prevención primaria

Se han venido realizando un conjunto de ensayos aleatorizados sobre población sin enfermedad cardiovascular previa que, una vez analizados en su conjunto (tenemos los metaanálisis de la Cholesterol Treatment Trialist's Collaboration) dan lugar a que se muestre beneficio al uso de las estatinas en individuos que aún no han tenido un ataque al corazón ni angina de pecho. ¿Dónde está la trampa? Bueno, pues no, no hay trampa: hay trampas.

Representatividad

Antes de tomar una decisión sobre un medicamento en base a los resultados obtenidos en ensayos clínicos, la primera pregunta ha de ser: ¿estoy medianamente bien representado en dichos ensayos? En la última revisión de abril de este año, mi tensión arterial estaba en 119/78, colesterol total (CT) en 369mg/dl, HDL en 105mg/dl (y no debido a ingestión excesiva de alcohol), triglicéridos (TG) en 81mg/dl, glucemia en ayunas en 79mg/dl,  CT/HDL=3'51, ferritina en 54'67ng/ml. Además dejé de fumar hace 8 años.

Centrándome en ensayos de prevención primaria, ¿cómo de bien están representados individuos sanos (sin hipertensión ni diabetes) culpables de tener el colesterol alto? Veamos los ensayos de la tabla del  artículo del CTT de 2005 añadiendo el MEGA y el JUPITER que ya  aparecen en el subsiguiente artículo del CTT de 2010:

• WOSCOPS (3'2% de mortalidad total bajo estatinas versus  4'1% en el grupo de control): 44% de actualmente fumadores, CT 272±23mg/dl, HDL 44±10, triglicéridos 163±70mg/dl, probable promedio de CT/HDL alrededor de 6'18. No me siento representado.
•  AFCAPS (0'46% de mortalidad total bajo estatinas versus 0'44% en el grupo de control): criterio de entrada de CT en 180-264mg/dl y HDL< 47mg/dl. Tampoco.
• ALLHAT-LLC (12'2% de mortalidad total bajo estatinas versus 12'4% en el grupo de control): hipertensos. Tampoco.
• ASCOT-LLC (3'6% de mortalidad total bajo estatinas versus 4'1% en el grupo de control): hipertensos. Tampoco.
• MEGA (2'4% de mortalidad total bajo estatinas versus 3'6% en el grupo de control): 42% hipertensos, 21% diabéticos. Tampoco.
• JUPITER (2'2% de mortalidad total bajo estatinas versus 2'7% en el grupo de control): LDL<120mg/dl, proteína C-reactiva > 2mg/l (no tengo ni idea de qué concentración tengo de la susodicha), 41% con síndrome metabólico. Tampoco.

Por cierto, es sabido desde hace tiempo que una vez eliminadas la hipertensión y el tabaquismo de la ecuación, el colesterol total no es gran marcador de riesgo para mortalidad total. Del The Seven Countries Study: Addendum (ahora hace falta un viaje a través de la máquina del tiempo de archive.org para poder leerlo) —mis negritas—:

Predicción a largo plazo. El estudio fue uno de los primeros en examinar la relación entre características iniciales y estado saludable con la subsiguiente longevidad, definida de forma variable como supervivencia por 25 años más o alcanzar los 75 u 85 años de edad. En este marco, el tabaquismo constituía la principal contribución, también con una importante contribución de la tensión arterial, pero muy poca por parte del colesterol sérico o el índice de masa corporal.

Ya no digamos el CT alto en mujeres (y ancianos), donde incluso es marcador de longevidad como he comentado previamente más de una vez.

Selección de población: cáncer 

Dado que ya dije en su momento que no iba a hablar más del cáncer y las estatinas... dejaré decirlo a los Dres. Ravnskov y Shanahan.

Cedo primero la palabra al Dr. Ravnskov:

En los primeros ensayos con la simvastatina, el 4S y el HPS, el número de cáncer de piel no-melanoma se incrementó. Como las diferencias entre los grupos bajo tratamiento y de control no fueron estadísticamente significativas, el incremento fue atribuido al azar. Sin embargo, si los números de ambos ensayos son computados juntos, la diferencia se convierte en estadísticamente significativa (256/12454 versus 208/12459; p<0'028). Por razones desconocidas  el número de cánceres de piel no-melanoma no han vuelto a ser comunicados tras la publicación del HPD (1).

El retraso entre exposición a carcinógenos y la aparición clínica de cáncer depende de su localización. El cáncer de pulmón, por ejemplo, no se diagnostica hasta décadas de tabaquismo, mientras que los cánceres de piel no-melanoma pueden ser observados mucho más temprano. Un incremento en el número de pacientes con cáncer de piel en un ensayo es por tanto alarmante porque es el primer tipo de cáncer que esperaríamos encontrar bajo condiciones generales de promoción del cáncer (1).

La razón de por qué los metaanálisis de los ensayos con estatinas no encuentren un incremento de riesgo de otros tipos de cáncer no es sólo que no se contabilice el cáncer de piel no-melanoma, sino también que los ensayos han sido demasiado cortos. En contraposición a esto, algunos de los ensayos han comunicado un incremento de cáncer. En el ensayo PROSPER el número fue de 245/2891 versus 199/2913 (p=0'02). En el ensayo CARE fue de 12/286 mujeres versus 1/290 mujeres (p=0'002). En el ensayo SEAS 39/944 versus 23/929 (p=0'05)(1).

Fuente: Re: Statins for the primary prevention of cardiovascular disease.

Pues bien, del ensayo CARE también habla la Dra. Shanahan:

En los años 90, un estudio controvertido de una estatina llamado CARE fue supuestamente parado prematuramente. Interesante fue que las tasas de cáncer estaban a punto de volverse significativamente más altas en el grupo bajo medicación respecto al grupo bajo placebo del ensayo. Una vez el fenómeno alcanza la significación estadística es probable que llegue a las noticias. De particular mención fue el hecho de que sólo una mujer en el grupo bajo placebo desarrollase cáncer de mama versus 12 mujeres en el grupo bajo estatina. Los investigadores proclamaron que habían parado el estudio de forma prematura por otras razones pero yo casi que no los creo porque, por siempre jamás desde ese estudio, subsiguientes ensayos de estatinas excluyen de la participación a pacientes con una historia clínica de cáncer. ¿Por qué iban a hacer eso si las Farmacéuticas realmente creyesen que las estatinas son seguras para pacientes con cáncer?

Fuente: High Cholesterol and Breast Cancer: Is there a connection?

Ya puestos, un par de gráficas (sí, en los dos artículos enlazados hay más gráficas menos preocupantes). Sobre la incidencia de cáncer en función del nivel de LDL alcanzado en los ensayos con estatinas (los círculos tienen un área proporcional al tamaño de la población bajo estudio):

Fuente: Figura 9 de Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer

Otra, esta vez vía los de la Cholesterol Treatment Trialist's Collaboration con la incidencia de cáncer en función de la duración del tratamiento comparando tratamiento con estatinas versus placebo:

Fuente: Figura S1 de Lack of Effect of Lowering LDL Cholesterol on Cancer

Obviamente el efecto a corto plazo (5 años o menos), de existir, va a ser sutil dados los criterios de entrada a los ensayos y la tendencia a parar los ensayos antes de tiempo (que comento más abajo, y que también ha ocurrido antes de demostrar los beneficios de las estatinas ante neumonía —vía David Evans—, por ejemplo).

¿Qué podemos concluir del análisis de los resultados en ensayos aleatorizados? Pues que sí, las Farmacéuticas han conseguido que no se vea nada. Mejor que leáis lo que ya comenté que se ve en estudios casos/control.

Beneficio en mortalidad total: grupo de menor riesgo

Los del CTT hicieron con posterioridad un metaanálisis enfocado en la prevención primaria por grupos de probabilidad de riesgo de futura enfermedad cardiaca:  The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Como pegas está que mezclan churras con merinas (incluyen ensayos donde el grupo de control no recibe placebo sino menor dosis de estatinas, aunque parece que no para los grupos de riesgo menor a 10% según la tabla 2) y no lo enfocan en ningún momento a una población sana (sin hipertensos, ni diabéticos, ni con síndrome metabólico). En fin, como hay que trabajar con lo que hay (y los del CTT no liberan los datos originales) aún se pueden hacer unos números con aquellos ensayos con una representación significativa de la población con riesgo menor al 5% de sufrir un evento cardiovascular en los próximos 5 años: MEGA (con un 33% de hipertensos en el grupo  <5%), JUPITER (síndrome metabólico en al menos el 6% del grupo <5%), AFCAPS (HDL<47mg/dl) y ASCOT-LLA (hipertensos) de la tabla 1 de dicho metaanálisis. Lo más similar a un análisis sobre la población sana aparece en la figura 3 con muerte por causa vascular / muerte por causa no vascular estratificada por riesgo (que ya he comentado previamente pero con alguna errata de más):

• Aquellos sin enfermedad cardiovascular diagnosticada previamente y con riesgo  <5% bajo tratamiento  con estatinas sufrieron 31+98=129 muertes. Estimación del tamaño de esta población tratada (0'23% es la incidencia en la población por año, 4 es la mediana —mitad menos, mitad más— del tiempo de seguimiento de los supervivientes): 98·100/(4·0'23)=10.652. Por tanto incidencia de mortalidad por cualquier causa en esta población: 129/10.652.
• Aquellos bajo placebo sufrieron 40+87=127 muertes. Estimación del tamaño de esta población de control: 87·100/(4·0'20)=10.875. Por tanto incidencia de mortalidad por cualquier causa en esta población: 127/10.875.

Yo aquí no veo apunte a una posible ventaja de estatinizarse por ningún lado.

[Añadido el 12/XI/2014]

Resulta que en la clasificación de muertes como vasculares o no-vasculares, se dejaron atrás algunas sin clasificar. En la figura 9 de su apéndice on-line aparecen las muertes por cualquier causa, 164 en el grupo bajo estatinas y 177 en el grupo bajo placebo, riesgo relativo por reducción de 1mmol/L de LDL de 0'94 (intervalo de confianza del 99% de 0'71 a 1'26.

¿Qué ocurre si nos fijamos en los otros grupos con riesgo más elevado? ¿A ellos sí les conviene estatinizarse? Pues... va a ser que no.

Beneficio en mortalidad total: sesgo

La Therapeutics Initiative ha realizado el análisis de ensayos en prevención primaria eliminando aquellos que presentan alto riesgo de sesgo:

• ASCOT, CARDS y JUPITER fueron parados antes de finalizar.
• MEGA no incluye análisis de intención de tratar.

[Añadido el 13/XI/2014]
Estos 4 ensayos contribuyen el 81% de la población analizada en el apartado anterior.

¿Por qué parar un ensayo clínico antes de la duración prevista introduce sesgo? Pues claramente si los efectos adversos del tratamiento tardan un tiempo en mostrarse, el reducir el tiempo favorecerá al tratamiento. Para prueba, un botón, con la incidencia de mortalidad total en el ensayo clínico JUPITER en función del tiempo bajo tratamiento:

Fuente: Crítica en castellano al JUPITER por López y Wright

El JUPITER estaba diseñado para una duración promedio de seguimiento de 3'5 años, pero fue parado cuando ésta era de 1'9.

Respecto al MEGA, partiendo de 3.966 en el grupo de control (dieta) y de 3.866 en el grupo de intervención (dieta más estatinas), al cabo de 9 años dio lugar a 79 muertos en el grupo de control versus 55 en el grupo de intervención... pero:

• 332 del grupo de control y 425 en el grupo de intervención abandonaron el estudio (no se contabilizan para las muertes),
• 60 del grupo de control y 42 del grupo de intervención se perdieron en el seguimiento (no se contabilizan para las muertes).

Supongo que cualquiera entiende el nivel de ruido que esto supone a la hora de concluir cualquier cosa al respecto de los resultados del ensayo.

¿Qué ocurre con la mortalidad total cuando eliminamos estos tres ensayos con mayor riesgo de sesgo del metaanálisis?:

• Bajo tratamiento: 889 muertos de entre 14.037 individuos.
• Bajo placebo: 896 muertos de entre 14.005 individuos.

El riesgo relativo de mortalidad total con las estatinas resulta ser de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'90 a 1'08), reducción estadísticamente no significativa (altamente probable que sea debida al azar).

Beneficio en incidencia de eventos adversos serios

Un argumento típicamente esgrimido por los que están a favor de las estatinas (hay algún que otro iluminado promoviendo añadirlas al agua potable o a las hamburguesas), es que aunque no redujesen la mortalidad total, sí que reducen la incidencia de infartos de miocardio y de embolias cerebrales, por lo que serían netamente beneficiosas.

El fallo del argumento es que no tienen en cuenta que en la balanza también hay que sopesar los efectos adversos para la salud de las estatinas, alguno de ellos marcadamente serios. De la revisión al respecto de la Therapeutics Initiative tenemos los demostrados en metaanálisis de ensayos aleatorizados:

• daño muscular,
• elevación de enzimas hepáticas,
• aumento de probabilidad de desarrollar diabetes;

los demostrados en ensayos aleatorizados únicos, alguno expresamente diseñado para comprobarlos:

• aumento de probabilidad de ictus,
• reducción de capacidad cognitiva,
• reducción de vitalidad y aumento de fatiga ante esfuerzo,
• reducción de capacidad cardiorespiratoria,
• reducción de la calidad del sueño;

 los apuntados por estudios observacionales:

• enfermedad renal aguda,
• fallo renal agudo,
• disfunción hepática moderada o seria,
• daño muscular moderado o serio,
• cataratas;

la lista crece si tenemos en cuenta las series de casos e informes de casos simples. También están las historias de terror no publicadas (anécdotas, sí), como la del marido de Heather Barker.
Es por todos estos efectos adversos por lo que para juzgar si el resultado neto del uso de las estatinas es positivo, es necesario contabilizar todos los efectos adversos serios durante los ensayos clínicos. Pues bien, estos no son comunicados en la mayoría de los ensayos aleatorizados publicados.

La Therapeutics Initiative computó en su metaanálisis los 6 ensayos en prevención primaria que sí los han comunicado: riesgo relativo de padecer un efecto adverso serio bajo estatinas de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'96 a 1'03), reducción no estadísticamente significativa. Eliminando los 2 ensayos con alto riesgo de sesgo da lugar a un riesgo relativo de 1'00 (0'96 a 1'05).

El Dr. Newman realizó un análisis del uso de las estatinas en prevención primaria, corrigiendo el riesgo de diabetes en función del tiempo de exposición a las estatinas: si vamos a comparar los resultados a 5 años y el incremento en diagnosis de diabetes sólo lo comunican en un ensayo de 2 años de duración, lo lógico es multiplicar la tasa de incidencia de éste por 5/2, no dejar la misma. Resultado: las estatinas no suponen ningún beneficio.

Credibilidad

¿A quién hacer caso? Primero habéis de daros cuenta que la gran mayoría de médicos siguen las pautas oficiales sin mayor reflexión ni desconfianza al respecto, aunque sí que tenemos un número no nulo de ellos críticos al respecto. En español ya os he puesto unos cuantos enlaces. En inglés también otros tantos. Supongo que os dais cuenta de que no es una cuestión de democracia que se dirima por cuántos hay a favor y cuántos en contra, cuando además los promotores de la estatinización tienen conflictos de interés por recibir dinero de las Farmacéuticas y suelen estar muy bien representados en los órganos que deciden las recomendaciones. Os recuerdo que la misión de las Farmacéuticas no es promover el aumento del conocimiento, sino vender la idea de que sus productos dan lugar a un beneficio neto, sea verdad  o no. Ya han ocultado y manipulado información antes. Recomendable que leáis, por ejemplo, el libro del Dr. Gøtzsche o el libro de los Dres. Gérvas y Pérez (éste no lo he leído).

Respecto a las estatinas en prevención primaria, conviene que sepáis si vuestro médico además de saber lo que le dicen que haga (pautas oficiales), tiene claro que sabe lo que hace.

Alternativas

Siempre recomiendo que ante unos resultados de lípidos en sangre vayáis a calcular vuestro riesgo cardiovascular al QRisk2.0 británico: seguramente sea más representativo, estando en la Unión Europea, que cualquier fórmula de riesgo de EE.UU., pero aún así yo lo considero un cálculo pesimista dada la Paradoja Española, sobre la que ya comenté. No os olvidéis buscar la casilla donde introducir vuestro colesterol a secas. Ésta es una de las diferencias cualitativas más resaltable entre las calculadoras de riesgo de uno a otro lado del charco, por lo cual es importante la pregunta: ¿importa el colesterol HDL (o alternativamente el  cociente TC/HDL) cuando tengo el colesterol total elevado?

Pues bien, es esclarecedor en este caso el estudio español por Real et alter^* con 66 individuos con hipercolesterolemia genética comprobada:

Pacientes con hipercolesterolemia familiar con enfermedad coronaria mostraron valores significativamente menores de colesterol HDL plasmático medio y una ratio CT/HDL mayor en comparación con individuos con hipercolesterolemia familiar libres de enfermedad coronaria. Las concentraciones de colesterol total y LDL fueron mayores en pacientes con enfermedad coronaria, sin alcanzar significación estadística.

Fuente: Importance of HDL cholesterol levels and the total/ HDL cholesterol ratio as a risk factor for coronary heart disease in molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolaemia

El cociente CT/HDL promedio en los 33 enfermos cardiacos fue de 8'5 (desviación típica 2'7) mientras que en los 33 individuos sin enfermedad cardiaca fue de 7'2 (desviación típica 2'9). Concretamente mi cociente CT/HDL está 2 desviaciones típicas por debajo del de estos pacientes con enfermedad cardiaca (suponiendo distribución gaussiana habría menos del 2'5% de ellos con cociente menor al mío) y 1'3 por debajo del de aquellos sin enfermedad cardiaca.

¿De dónde viene la obsesión yanqui de fijar un criterio para el colesterol total (o el LDL) independiente del colesterol HDL? Pues el borrador del ACC-AHA con las recomendaciones identifica en la tabla 4 el nivel de evidencia como de tipo moderado y le da soporte con 9 referencias. La primera viene a ser una autocita, concretamente la recomendación anterior (no pienso sufrir el ojearla, lo siento) (añadido el 14/XI/2017, mentí: la comprobé y no incluye nada para considerar irrelevante el HDL); las otras 8 tienen títulos de lo más inespecífico (mis negritas):

• Efecto del Xuezhikang, un extracto del hongo rojo de arroz chino, en eventos coronarios en una población china con infarto de miocardio previo. En serio. La población, aparte de ya tener enfermedad coronaria, tenía un colesterol promedio de 208mg/dl y desviación típica de 26mg/dl. En serio.
• Mortalidad por cualquier causa a 1, 5 y 10 años en ancianos según actividades habituales diarias. En serio. La edad mínima de los individuos estudiados era de 70 años. En serio.
• Entendiendo las preferencias de tratamiento de pacientes graves. En serio. Primera frase del apartado Métodos: "Suministramos un cuestionario sobre preferencia de tratamiento a 226 personas de 60 o más años de edad y que tenían una esperanza de vida limitada debido a cáncer, fallo cardiaco congestivo o enfermedad pulmonar oclusiva crónica". En serio.
• Destinos peores que la muerte: El papel de las actividades vitales apreciadas en la evaluación del estado de salud. En serio. Encuesta a 100 estudiantes y 109 ancianos. En serio.
• Toma de decisiones al final de la vida: Un estudio cualitativo en ancianos. En serio. Entrevista a 21 ancianos de 83 años de edad media. En serio.
• Rosuvastatina para la prevención primaria en ancianos con proteína C-reactiva y niveles bajos a medios de colesterol LDL: Análisis exploratorio de un ensayo aleatorizado. En serio. Análisis secundario del JUPITER (recordad, criterio de entrada LDL<120mg/dl) sobre los individuos mayores de 70 años. En serio.
• Pravastatina en ancianos en riesgo de enfermedad vascular (PROSPER): Un ensayo controlado aleatorizado. En serio. Edad al inicio del ensayo entre 70 y 82 años. En serio. 26'8% de fumadores, 61'9% de hipertensos, 44'2% con historia clínica de enfermedad vascular. En serio. El mismo ensayo PROSPER que mostró un aumento estadísticamente significativo de casos de cáncer en el grupo de intervención. En serio.

Pues... el concepto de nivel de evidencia moderado más bien debería llamarse de nivel de evidencia esperpéntico.


Yo no veo por ningún lado por qué preocuparme por mi colesterol total cuando mis cocientes CT/HDL y TG/HDL son buenos.

Por cierto, que subir el HDL con venenos (torcetrapib, dalcetrapib) pueda no tener efectos positivos, lo que indica es que seguramente el HDL sea un indicador secundario de una buena alimentación, de buenos niveles de vitamina D, etc. Yo tengo claro cómo intentar subirlo y cómo no.

En fin, si de todas maneras queréis empeñaros en bajar el colesterol total (yo paso), podríais, si estáis experimentalistas, conseguirlo de manera poco probable de desgraciar vuestra salud:

• Alimentación sana, sin aceites de semillas.
• Suplementación de vitamina C (a Sándor puede que le haya funcionado), aunque seguramente sea necesario subir de 3g/día (yo estoy ahí y no me hace nada) a largo plazo. La vitamina C en altas cantidades tiene mecanismo de reducción del colesterol similar al de las estatinas.
• Probar con el aumento de consumo de huevos (debería llegar con hacerlo a corto plazo, durante tres [corrección el 14/XI/2014: 9, no 3] días antes del análisis; eso sí, no está claro que el efecto sea universal, y a lo mejor pega un salto hacia arriba el LDL, sobre todo si os quedáis cortos).
• Reducción, además de carbohidratos, de lácteos unos 9 días antes de la analítica.

Sin embargo si lo que queréis es reducir vuestra probabilidad de sufrir un ataque al corazón, podéis seguir una o varias de las siguientes estrategias:

• Control de glucemia y suplementos para seguir las indicaciones del Dr. Davis en su programa Track Your Plaque. Es recomendable suplementar vitamina K2 y magnesio, además de vitamina D.
• Mantener la ferritina en valores reducidos (al menos por debajo de 80ng/ml). Echad un vistazo a las ventajas de la donación de sangre (yo voy cada 3 meses, reduciré frecuencia si bajo de 30ng/ml), por ejemplo:

  

  Fuente: Effect of controlled reduction of body iron stores onclinical outcomes in peripheral arterial disease (vía Ivor)

• Intentad tener el estrés controlado, quizá iniciándoos en la meditación.

Conclusión

¿Aún no os he convencido de que no es buena idea estatinizaros si no estáis enfermos? (si sois diabéticos o hipertensos, más os valdrá pasaros a una dieta alta en grasas y comprobar si dejáis de serlo). Bueno, yo ya no tengo más tiempo (ni ganas) que dedicar al tema. Sólo tengo que deciros un último par de cosas:

• Procurad limitar (no sabemos en qué magnitud) el impacto del envenenamiento por estatinas suplementando coenzima Q10 y vitamina K2-MK4.
• Suerte. Creo que la vais a necesitar más que yo

*[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.