Vitamina C inyectable: la evidencia (I)

¿Por qué la vitamina C no se usa a día de hoy por encima de los ridículos 200mg/día de la nutrición parenteral (intravenosa)? No, no es que se haya encontrado altamente tóxica en su uso intravenoso ni mucho menos, y hay evidencias suficientes para que se usase al menos en cantidades de 3g/día por vía intravenosa en cualquier ser humano hospitalizado y con una vía (doi: 10.1053/j.gastro.2009.08.012), salvo contadas excepciones. Es simplemente, mi conclusión, que la mezcla de medicina con ciencia a veces no es sinérgica sino todo lo contrario: en ciencia el peso de la prueba recae en quien defiende una nueva hipótesis; en la medicina basada en la ciencia, no importa lo interesantes de los resultados de estudios más o menos preliminares, también. Adivinad quién tiene interés en invertir dinero en comprobar la eficiencia de una sustancia no patentable que ya todos saben que sólo sirve para evitar el escorbuto.

Os expondré, en ésta y otra entrada, lo más resaltable (a mi juicio) que he revisado por el momento (aún no he mirado todo lo enlazado por el Dr. Hemilä) al respecto de la vitamina C inyectable y sacad vosotros mismos la conclusión que os parezca.

La ignorada experiencia clínica del Dr. Klenner

El Dr. Klenner cuenta en su artículo de 1953 (el Dr. Hemilä mantiene enlaces múltiples a la gran mayoría, supongo) cómo descubrió por accidente en 1943 la potente acción viricida de la vitamina C inyectable al suministrarle 2g (la portaba en su maletín para tratar diarrea en niños) por vía intramuscular a un paciente encamado en su casa con neumonía vírica como paliativo por haber desarrollado cianosis (el paciente estaba en su casa y rechazó la hospitalización para recibir oxígeno). Tras 30 minutos su respiración y su color habían mejorado. Seis horas después estaba tranquilamente cenando y su fiebre se había reducido considerablemente. Siguió suministrándole 1g por vía intramuscular cada 6 horas durante los 3 días siguientes, estando perfectamente al cabo de día y medio desde el inicio del tratamiento con vitamina C.

Esta experiencia del Dr. Klenner debió encajar más adelante con su comprobación comentada en su artículo de 1971 de cómo un remedio casero (Eupatorium perfoliatum) para catarros y gripes, al que su familia (el era un niño por aquel entonces) atribuyó el no tener ninguna muerte en contraposición a sus vecinos durante la gripe de 1918, contenía altas cantidades de vitamina C.

A lo largo de su carrera como médico el Dr. Klenner comprobó de manera intensiva la potencia antivírica y antibacteriana (como adyuvante a antibióticos) de la vitamina C aplicada de manera intramuscular o intravenosa, e, incluso, vía oral. De esta última comenta en su artículo de 1953 cómo sus hijas al contraer el sarampión superaron la enfermedad ingiriendo 1g de vitamina C cada 2 horas durante 4 días, tras comprobar cómo 1g cada 4 horas era insuficiente pero mostrando su efectividad al observar los efectos de interrupción/reexposición del tratamiento. Sería el Dr. Cathcart años más tarde quien perfeccionase la dosificación de la vitamina C oral.

La dosificación típica recomendada por el Dr. Klenner en su artículo de 1971 para su uso inyectable era de entre 350mg a 2g de vitamina C por kg de peso corporal al día. De su experiencia clínica con la vitamina C inyectable cabe resaltar dos series de casos, uno con la poliomielitis y otro con una infección vírica menos identificada.

Dr. Klenner y la poliomielitis

En su artículo de 1949 el Dr. Klenner comenta su experiencia con la epidemia de poliomielitis del año anterior, con 60 casos a su cuidado (15 con infección  comprobada con punción lumbar) recuperándose todos y cada uno de ellos sin ningún daño tras tres días de tratamiento con vitamina C intravenosa.

A pesar de que se podría intentar hacer cuentas para calcular la probabilidad de que ninguno de los 60 (o siendo más exquisitos y quedándonos sólo con los casos confirmados, de los 15) sufriesen parálisis por culpa del virus, el problema es el posible factor de confusión de la presumiblemente baja incidencia (mi especulación, dada la baja incidencia de polio bulbar o mixta —sospechado en 2 de 60—  en contraposición a la incidencia mostrada por el CDC —21% de los casos sintomáticos—) de amigdalotomía (las amígdalas son parte del sistema linfático, participando en nuestro sistema inmune: no es buena idea amputarlas) entre los pacientes al cargo del Dr. Klenner. El CDC tampoco deja clara la incidencia de parálisis permanente entre los casos sintomáticos, aunque sí la de mortalidad: entre el 2% y el 5% entre niños en general; entre el 25% y el 75% si hay implicación bulbar. La WHO da una incidencia de parálisis permanente de 1 de cada 200 infectados (¿sintomáticos?). Sin necesidad de hacer números, es plausible un tratamiento inefectivo que diese lugar a la mortalidad y a la parálisis permanente observadas (ningunas) en la serie de casos del Dr. Klenner simplemente por casualidad (a falta de aclarar la incidencia de parálisis permanente).

Por tanto la experiencia del Dr. Klenner en este caso es interesante, pero no parece haber datos suficientes (o no he buceado lo suficiente) para permitir comprobar que la efectividad del tratamiento con vitamina C sea estadísticamente significativa.

Tal y como ya he comentado, el Dr. Klenner expuso sus resultados acerca de su tratamiento de la poliomielitis durante la Sesión Anual de la Asociación Médica Americana de 1949, y simplemente fue ignorado.

El Dr. Klenner y virus de encefalitis hemorrágica aguda

En su artículo de junio de 1957 el Dr. Klenner identifica varios casos de pacientes menores de 4 años llegados al hospital Annie Penn Memorial con sintomatología similar que el asocia a un virus causando encefalitis hemorrágica aguda (esta identificación y más casos en pacientes más variados están descritos en su artículo de 1958): 5 de ellos estuvieron a cargo de otros médicos y murieron, 2 estuvieron a su cargo y sobrevivieron. Si suponemos que el juicio clínico del Dr. Klenner fue correcto, tenemos que la probabilidad de que este resultado se diese completamente por casualidad sería de (2/7)²∙(5/7)⁵ = 1'5%.

Como ya he comentado previamente, opino que el Dr. Klenner merecía y merece ser refutado, no ignorado.

Cobayas y la rabia

En un artículo corto en Nature el Dr. Banič (doi: 10.1038/258153a0) expone los resultados de la efectividad como tratamiento de la rabia de inyecciones de 100mg de vitamina C por kg de peso, dos veces al día, durante 7 días: murieron 17 de las 48 cobayas recibiendo el tratamiento de vitamina C, mientras que en el grupo de control (sin tratamiento) murieron 35 de 50. La probabilidad de que 17 o menos bajo vitamina C mueran mientras 35 o más sin tratamiento lo hagan, supuesta probabilidad de muerte dada por 52/98 en cualquier caso, es del 0'01%: no parece haber ocurrido por casualidad.

Este resultado también se merece ser refutado.

Estudio en UCI de Vanderbilt

En este caso estamos ante una intervención múltiple durante un año en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) del centro médico de la Universidad Vanderbilt (doi: 10.1177/0148607108319808; vía Dr. Dach). A todos los pacientes graves ingresados (2.272) se les suministró durante una semana 1g de vitamia C por vía intravenosa cada 8 horas, 1.000IU de dl-α-tocopherol por vía oral y 200 μg de selenio por vía intravenosa... pero una vez que se podía pasaban a vía oral (en realidad vía enteral, que incluiría sonda nasogástrica, es decir, tubo por la nariz hasta el estómago). Como control para el estudio usaron los datos históricos de los pacientes similares del año anterior de empezar la intervención (control retrospectivo, 2.022). Resultado global antes de controlar por diferencias entre los grupos de intervención y control:

• Mortalidad en el grupo de intervención: 139 muertes de 2.272 pacientes, o sea, del 6'1%.
• Mortalidad en el grupo de control: 171 muertes de 2.022 pacientes, o sea, del 8'5%.

La probabilidad de que esta diferencia sea debida al azar (supuestos homogéneos ambos grupos de pacientes) es menor al 0'1%. La reducción de riesgo relativo (con lo que nos suelen vender las medicinas como las estatinas) de muerte estimada debido a la intervención (1-6'1/8'5) es entonces del  27'7%; sin embargo la magnitud más pertinente con la que juzgar una intervención es el número estimado de pacientes necesario tratar para salvar una vida (Number Needed to Treat, NTT): 1/(8'5%-6'1%) = 42'8. Estos números no aparecen el artículo original debido a una errata puntualizada por el Dr. Hemilä en una carta al editor de la revista (doi: 10.1177/0148607108328520).

Corrigiendo los resultados en función de las diferencias entre las poblaciones de intervención y control en edad, sexo y probabilidad estimada de muerte (no siendo aleatorizado, resulta que los pacientes tendían a estar más graves en el grupo de control), el NNT estimado resulta ser de 17'4.

Especialmente resaltable es el resultado obtenido con los pacientes con pronóstico más desfavorable en el momento del ingreso, aquellos con una probabilidad estimada de morir superior al 50%, en los que aparenta concentrarse la totalidad de la eficiencia de la intervención (en aquellos con probabilidad estimada de morir inferior al 50% no se encontró beneficio alguno tras realizar la corrección):

• Estimación de riesgo relativo de muerte bajo intervención (83 muertos entre 294 pacientes más graves) respecto al control (93 muertos entre 150 pacientes más graves) del (83/294)/(93/150) = 45'6% , con intervalo de confianza del 95% de entre el 31'8% y el 60'9% (replicando el experimento 100 veces, cabría esperar un número cercano a 95 de ellas dando lugar a estimaciones de riesgos relativos de muerte en ese rango). La reducción de riesgo relativo de muerte estimada debido a la intervención sería así de 1-(83/294)/(93/150) = 54'5%, o sea, cabe esperar la mitad de muertes bajo intervención que sin ella.
• NNT estimado de 1/(93/150-83/294) = 2'96. Sí, necesitamos aplicar el tratamiento a unos tres pacientes de los de mayor gravedad para salvar a uno gracias al uso del tratamiento.

¿Existe alguna razón que haga la intervención más efectiva en aquellos pacientes más graves? De no existir, simplemente podemos empezar a clasificar a los pacientes por cada una de las características arbitrarias que se nos ocurran hasta que por puro azar resulte en dos grupos con efectividad del tratamiento altamente diferenciada (no que sea probable encontrar ni por azar una tan dicotómica); el problema similar de comparaciones múltiples campa a sus anchas en los estudios epidemiológicos del tipo de procesado de encuestas, dando lugar a que los estudios de evidencia más débil den lugar al mayor número de (mediocres) publicaciones. Pues sí existe, y ya la he dicho: el tratamiento era cambiado a vía oral en cuanto era viable, y no cabe esperar en absoluto el mismo efecto de dosis idénticas de vitamina C de diferir la vía de administración, tal y como queda patente del estudio de Padayatty et alter^* (doi: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00010).

Pues bien, ante el fracaso del intento de despertar suficiente curiosidad en médicos relacionados con las UCIs e interesados en el enfoque científico de la medicina, contacté directamente con el autor de contacto por si podría corroborar los números sobre los pacientes de pronóstico más desfavorable, así como realizar un análisis para verificar el probable efecto del número de días bajo administración parenteral (intravenosa) sobre los resultados. El intento fue infructuoso: el autor me informó (tras el segundo mensaje) de que no estaba interesado en resolver mis dudas. Que conste que no le culpo y era una respuesta previsible a la consulta de alguien ajeno a su campo. Pero tenía que intentarlo.

Yo sigo sin entender por qué una intervención de toxicidad tan baja sigue siendo ignorada. Sigo sin entender por qué no se replica, aunque sea menos concluyente, el estudio con grupo de control retrospectivo en todas y cada una de las UCIs del mundo.

Conclusión

Juzgar sustancias endobióticas de baja toxicidad con el mismo baremo utilizado para sustancias xenobióticas de toxicidad no despreciable no parece inteligente, mi opinión. Lo práctico con estos tratamientos sería realizar un análisis de riesgo/beneficio para decidir su uso, y así el uso de megadosis de vitamina C estaría más que justificado, sin necesidad de esperar por ensayos de intervención aleatorizados que establezcan claramente su efectividad, ensayos que como veis no es que desde tiempos del Dr. Klenner se hayan estado dando prisa por realizar.

Dada la evidencia a favor de la vitamina C intravenosa, estamos los que concedemos credibilidad suficiente a la recomendación del Dr. Cathcart sobre su uso oral como para tratar de utilizar su potencial efectividad tratando enfermedades víricas o bacterianas en nosotros mismos primero, y en nuestros allegados después, como Ana.

En una segunda entrada completaré con unos ensayos recientes (últimos tres lustros) aleatorizados en humanos con vitamina C intravenosa junto con el origen (mi opinión) de la seguridad de la inefectividad de la vitamina C en dosis altas.

*[Añadido el 7/XI/2023] Esquivaba la abreviatura et al. porque tengo personal aversión por abreviaturas y siglas. Pues bien, tal y como me ha corregido Athaic la forma completa no es et alter sino que dependerá del sexo de los autores: et alii como masculino (¿genérico?), et aliae como femenino, o et alia como neutro... Me rindo: empezaré a abreviar, salvo que alguien con mucho mejor nivel de latín que yo (no va a ser difícil) me confirme que et alia sería correcta en cualquier caso.