jueves, 1 de septiembre de 2011

Canibaisereis: mujeres y estatinas I

En relación a las estatinas y su receta a mujeres, Ricardo realizó una entrada en su blog inmensa. Dado que, con el fin de las vacaciones, en un tiempo no voy a poder dedicarle el esfuerzo necesario para traducirla entera, os voy a ir dando la pastilla roja en cachitos...

Siento no tener alguno de los ficheros y figuras que se refieren en el texto: esta entrada sí que ya no me sale en el Reader de Google. Si más tarde consigo alguno lo iré comunicando en los comentarios, para aquellos que os suscribáis a ellos. Algún comentario mío va entre corchetes.

Sin más dilación, la traducción de la primera parte de la entrada de Ricardo comentando el colesterol en mujeres...

[Añadido en junio del 2012: He arreglado los enlaces que he podido, he puesto lo que no en rojo claro, y he añadido una gráfica de los documentos referidos. Para los enlaces de canibaiereis, siempre podéis probar en archive.org, sin figuras, eso sí. También he añadido enlace a la crítica en español del JUPITER. He traducido e indentado las citas en inglés del original. He añadido la réplica del cálculo de los NNT.]


Hipótesis Lipídica aplicada a las mujeres: ¿será cierto que reducir el colesterol tiene algún beneficio para las mujeres? Un “secreto” bien guardado del lobby farmacéutico anticolesterol (actualizado) [parte I]

Colesterol alto en las mujeres, ¿sera cierto que es malo? La hipótesis lipídica continúa bajo fuego, esta vez hablamos aquí de dos cosas igualmente complicadas: mujeres y colesterol. El colesterol alto hace un inmenso mal a la salud, es una causa principal de las dolencias cardiovasculares (DCV) en el mundo moderno, todos tenemos la certeza absoluta de esto. ¿Mas será verdad? ¿Y los riesgos de este colesterol "asesino" serán idénticos para ambos sexos, y en todas las edades? Es un hecho incontestable que en los ensayos clínicos con estatinas, ese medicamento que sirve para bajar el colesterol, las mujeres aparecen siempre en gran inferioridad numérica. Vea por ejemplo en esta tabla de la Acta Neurológica de Taiwan como son raros los estudios con menos de 75% de hombres, o con más de 25% de mujeres. Los hombres están siempre en gran mayoría, ¿por qué? Hasta parece que para los lobbies farmacéuticos, los grandes patrocinadores de estos megaestudios anticolesterol y proestatinas, las mujeres no son bienvenidos a ellos (pero si lo son para consumir las estatinas, ¡pues claro!). ¿Cuál es la misteriosa razón detrás de esta "opción estratégica" antifemenina? ¿Será que, por ventura, la reducción del colesterol "malo" con estatinas no funciona en las mujeres, pudiendo hasta agravar su riesgo cardiovascular y/o de cancer? Esto ya por no hablar de los diversos efectos adversos de las estatinas, tan poco divulgados hasta a los médicos. La realidad es que, por razones inconfesables por la industria farmacéutica, y nunca discutidas abiertamente en público, existen poquísimos ensayos clínicos anticolesterol sólo enfocados a las mujeres. ¿Será porque los que fueron realizados no resultaron nada favorables a la hipótesis de "reducir el colesterol alto evita mortalidad por DCV en las mujeres"? Buen ejemplo de esto es el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) (ver pg.6-fig.5 y  pg.7-tabla 4 —[la estimación, no estadísticamente significativa, da mejor resultados para placebo que para astorvastatin]—; ver resultados generales aquí). En este estudio, interrumpido prematuramente tal como el JUPITER por razones oscuras, la reducción del colesterol LDL "malo" en mujeres hasta produjo, aunque sin ser estadísticamente significativo, más infartos de miocardio no-fatales y muertes cardiovasculares. ¿Como es esto posible, será que el colesterol sólo es malo para los hombres, y bueno para las mujeres? Veamos.
El ensayo clínico clave de prevención primaria de atorvastatin ASCOT demostró un incremento de riesgo del 10% (no estadísticamente significativo) de problemas cardiacos para mujeres respecto a placebo. La estimación puntual de incremento de riesgo en ASCOT excede el 10%, dado que un análisis independiente de diabéticas en ASCOT arrojó una ratio de riesgo de 0'9 para mujeres. Dado que aproximadamente el 25% de los sujetos en ASCOT tenían diabetes, el suave efecto protector para mujeres diabéticas sugiere que el resto de las mujeres en ASCOT tenían un incremento superior al 10% de sufrir problemas cardiacos. Este incremento de riesgo podría ser incluso mayor dado que el 14% de los sujetos en ASCOT tenían otra enfermedad cardiovascular (alguno de los cuales podría haber tenido diabetes) y podría, entonces, ser considerado como individuos en prevención secundaria para los que presumiblemente atorvastatin redujo el riesgo.

¿Que dicen los estudios científicos?

En un metaanálisis de 2008, publicado en el Radiology Source [N. del T.: publicado impreso en el 2010 en el International Journal of Cardiology], basado en 8 ensayos clínicos aleatorizados y relativo a 19.052 mujeres seguidas en media 3'9 años, se concluyó que "las estatinas no reducen la mortalidad total ni en hombres ni en mujeres" y aún más, que "en prevención primaria, la estatinas redujeron eventos cardiovasculares en hombres pero no en mujeres". ¿Cómo? Al final, al contrario de lo que dicen los médicos, reducir el colesterol no disminuye la mortalidad ni previene DCV en mujeres sin esa dolencia previamente instalada? Otro metaanálisis de 2006 [N. del T.: en realidad es del 2004], publicado en el JAMA y agregando 13 estudios, 6 de los cuales acumulaban 11.435 mujeres sin registro de DCV, concluyó similarmente que "en mujeres sin dolencia cardiovascular la reducción del colesterol no afecta a las mortalidades total y cardiovascular. La reducción lipídica podrá reducir los eventos cardiovasculares, mas la evidencia actual es insuficiente para afirmar esto concluyentemente". A la misma conclusión del otro estudio, sólo que ahora sin evidencia razonable de que reduzca los eventos. Aún otro metaanálisis, este bastante grande, publicado en 2008 [N. del T.: en realidad en el 2006], en el Archives of Internal Medicine, y abarcando 42.848 "pacientes" sin DCV seguidos por 4'3 años, concluyó que "en pacientes sin DCV la terapia con estatinas redujo la incidencia de eventos coronarios y cerebro-vasculares mayores y revascularizaciones, pero no la dolencia coronaria ni la mortalidad total". Otro super-metaanálisis, de 2010 y abarcando más de 65.000 individuos, consiguió identificar una vestigial reducción de la mortalidad total en personas estatinizadas (yo no consigo analizar este estudio porque no presenta eventos, simplemente se limita a hacer un análisis en términos de riesgos relativos. Sin calcular los NNT [N. del T.: número necesario tratar, para que 1 de ellos reciba el efecto positivo] no es posible inferir la eficacia de una intervención). Estos estudios, que son los mayores existentes sobre terapia de reducción del colesterol, ya dicen mucho. Hay muchos más estudios, si quisiese perder tiempo en eso puede verlos por aquí (pero no se olvide de que gran parte de los estudios concluyen cosas que no tienen nada que ver con el contenido del propio estudio). ¿Pero entonces qué pasa con los estudios que dicen que las estatinas son una cosa maravillosa?, ¿estamos ignorándolos aquí? Nada de eso, vamos ya al más famoso de ellos, el JUPITER.

¿Podrán entonces contraponer los defensores de las estatinas, dado que es el suceso retumbante del JUPITER, que redujo en 44% las DCV, en 54% el riesgo de infarto de miocardio y en 48% el AVC? Números espectaculares y muy bien recibidos por la comunidad médica, ¿pero serán verdad? Por otra parte, como es sabido, el JUPITER adolece de una serie de insuficiencias metodológicas, de las que ya hablé aquí y que también el Prof. Brian Peskin describe en su crítica [N. del T.: en español tenemos esta pormenorizada crítica]. Si después de saber de estos problemas usted aún da peso a este estudio, vamos entonces a analizar sus resultados "espectaculares", específicamente en lo que respecta a las mujeres. El estudio original no discriminó los datos de hombres y mujeres, pero esos resultados fueron posteriormente publicados en otro artículo (ver pág. 1072). Así, partiendo de estos valores y teniendo en cuenta que la eficacia de un tratamiento se mide por el número necesario tratar [N. del T.: Se puede consultar, en inglés, esta explicación; básicamente el número de personas necesario empastillar para que se beneficie una de ellas, en este caso en 1'9 años], vamos a ver qué números NNT fueron esos en el JUPITER para las mujeres. Con base en los datos citados, elaboré una tabla de NNT del JUPITER discriminada por sexos [N. del T.: aquí la mía, también os dejo imagen abajo] (puede obtener la versión en Excel aquí [N. del T.: la mía en Open Document]; nótese que los valores son concordantes con los de la rxfiles [N. del T.: los míos también]). Conforme se puede verificar, todos los NNT en mujeres son elevadísimos, lo que sólo confirma que las estatinas son altamente ineficaces en la prevención de la mayoría de los eventos cardiovasculares, en ambos sexos.

Número de personas necesario tratar para evitar una incidencia según tipo

[N. del T.: si a alguien le deja tranquilo que una medicación para el sistema cardiovascular, dé lugar a un mayor número de infartos de miocardio fatales entre los hombres, y que el responsable pare el ensayo clínico porque han quedado claras sus bondades...]

De acuerdo con este artículo del Dr. Michel de Lorgeril (vea el artículo equivalente publicado en la WRND aquí), el JUPITER tiene un problema aún más serio, por encima de todos los otros, que es su falta de consistencia clínica. Ésta se desprende de la elevada mortalidad usual en los infartos de miocardio (MI), que en el mundo real ronda el 50%. Sin embargo, esto no ocurre en el JUPITER. Vea nuevamente la tabla que elabore aquí. En el grupo placebo, esta porcentaje fue solamente 6 (any MI) / 68 (fatal MI) = 8'8% [N. del T.: any y fatal están claramente intercambiados] en ambos sexos, en cuanto en las mujeres fue 4/18 = 22%. Por su parte, en el grupo estatinizado los valores correspondientes fueron 9/31 = 29% (ambos sexos) y 2/10 = 20% (mujeres). Ahora, no sólo todos estos valores parecen demasiado bajos, sino que no tiene sentido que un medicamento protector del corazón agrave el desenlace de un infarto volviéndolo más probablemente fatal. Repárese que, para ambos sexos, respecto al grupo placebo más que se triplico (29%/8.8% = 3'2) el desenlace en mortalidad. Según el Dr. Lorgeril, debe además observarse la mortalidad cardiovascular (fatal MI + fatal stroke), que en los países occidentales ronda el 35%. Ahora bien, en el JUPITER, en ambos sexos, los porcentajes fueron 12/235 = 5'1% (placebo) y 12/190 = 6'3% (estatinas). En el caso de las mujeres estos porcentajes pasan a 6/69 = 8'7% y a 2/57 = 3'5%. Por tanto, valores increíblemente por debajo del 35%. Hay aquí una "tremenda inconsistencia epidemiológica", ¿no le parece?
 
El problema ocurre con la mortalidad por cualquier causa, donde las estatinas han esencialmente fracasado en cumplimiento. No hay ningún ensayo clínico de estatinas donde haya el menor atisbo de un beneficio sobre mortalidad en mujeres, y las mujeres deberían ser informadas al respecto. Asimismo, la evidencia en pacientes mayores a 70 años no muestra ningún beneficio sobre mortalidad de la terapia con estatinas: en el ensayo clínico PROSPER hubo 28 muertes por enfermedad coronaria en pacientes que recivieron pravastatin frente a placebo, compensado por 24 muertes más por cáncer. El fracaso de las estatinas en reducir la mortalidad por cualquier causa es seguramente mejor ilustrada por la atorvastatina: mientras ambos ensayos clínicos ASCOT y TNT encontraron que la terapia con atorvastatina redujo el riesgo de eventos cardiovasculares, en el ASCOT (placebo versus 10mg de atorvastatina diarios) las curvas de mortalidad por cualquier causa se tocaron a la fecha media de finalización del estudio (3'3 años) y en el TNT (10 versus 80 mg de atorvastatina diarios) hubo 26 menos muertes por enfermedad coronaria en pacientes tomando la dosis mayor compensado por 31 muertes más por causas no cardiovasculares a la fecha media de finalización del estudio (4'9 años). Casualmente, el ensayo clínico ASCOT no pudo encontrar un beneficio cardiaco de la terapia con estatinas en mujeres y pacientes con diabetes. El sitio web del estudio ALLHAT lo describe mejor: "ensayos clínicos [principalmente de hombres de mediana edad] demostrando una reducción en enfermedad coronaria a partir de una reducción del colesterol, no han demostrado una reducción neta en la mortalidad por cualquier causa." ¿Cuál es el propósito de reducir el número de "eventos" sin reducir la mortalidad total, cuando el daño causado por los efectos laterales de la terapia con estatinas es tenido en cuenta?
Fuente: Cuestionando los beneficios de las estatinas, Eddie Vos, Collin Rose (CMAJ).

Por hablar de epidemiología, parece que un colesterol al "alza" confiere mayor longevidad a las mujeres. En 1992, un metaanálisis sobre colesterol y mortalidad, abarcando 523.737 hombres y 124.814 mujeres, de 19 estudios de coorte publicados en los 20 años anteriores, constatando la asociación de colesterol alto con longevidad en las mujeres, sugería que la política de reducción del colesterol debería ser revisada (cabe notar que en esos estudios ya constaba el MRFIT, de los mayores y más representativos estudios de los realizados hasta el día de hoy). El autor del relato final, el Dr. Stephen Hulley, publicó datos mostrando el riesgo relativo de mortalidad total en función del colesterol total. [N. del T.: Eso sí, el MRFIT sólo implicaba a población masculina.]

Ratios de riesgo para hombres con y sin MRFIT, y para mujeres (línea inferior en >240)

Como puede verse en la figura [N. del T.: procede del metaanálisis comentado, y los valores de izquierda a derecha de la ratio de riesgo son 1'1, 1, 0'94 y 0'97 —tabla 3 en página 6 (1.050)—], relativa a las mujeres, el riesgo de muerte es decreciente para niveles de colesterol más elevados (nota: en este gráfico, las ordenadas representan el crecimiento/decrecimiento de mortalidad en relación a la media muestral; para convertir colesterol en mmol/l a unidades de mg/dl, multiplique por 39). Conforme se puede verificar, el menor riesgo de muerte por cualquier causa en mujeres se situó en el intervalo 5'2-6'2 mmol/l (200-240 mg/dl). Valores por tanto ligeramente al alza, de "riesgo moderado" como se acostumbra a decir, más concordantes con otros análisis. Por ejemplo, en los hombres, el estudio MRFIT identificó una menor mortalidad en 160-220 mg/dl, en un estudio coreano de 482.472 hombres una menor mortalidad para 211-251 mg/dl y también en un análisis del autor de este artículo, englobando 164 países, 200-240 mg/dl. Pero los especialistas dicen que colesterol por encima de 190 mg/dl es peligroso, ¿verdad?


Gráfica procedente de un estudio japonés
Fuente: TRICK & TREAT pág. 316 (2008) y web de Barry Groves.


Colesterol en mujeres ancianas

En las mujeres ancianas las cosas se complican mucho más para la hipótesis lipídica. Es que la mayoría de los estudios evidencian la ausencia de correlación entre niveles de colesterol y mortalidad por dolencia cardiovascular y total en personas ancianas, de ambos sexos. Títulos como el del artículo "Falta de asociación entre colesterol, y mortalidad por enfermedad coronaria, y morbosidad, y mortalidad por cualquier causa, en personas mayores de 70 años", o conclusiones "escandalosas" como la de este otro artículo, que concluyó que "no hubo asociación entre colesterol total y mortalidad tanto por dolencia coronaria como por todas las causas en todos los pacientes, o, separadamente, en los hombres, en las mujeres, pacientes con menos de 75 años, o con más de 75 años", son la regla, y no la excepción como se podría suponer. Evidencian una realidad que resume la mayoría de los estudios en este área: en personas ancianas, hombres o mujeres, los niveles de colesterol tienen poca o ninguna asociación con mortalidad total y/o cardiovascular. Y principalmente nuestras abuelitas, por eso no se deberían preocupar en lo más mínimo por el colesterol "alto".

En un estudio prospectivo de beneficiarios del Medicare americano (edad media 76 años), fueron identificados 4.923 pacientes con colesterol total medido durante hospitalización por infarto en 1992-1993. Los pacientes fueron divididos en 3 grupos de CT [N. del T.: colesterol total]: <200 mg/dL, 200-239 mg/dL, y ≥240 mg/dL. Las tasas de mortalidad a 6 años no diferían significativamente entre grupos, incluso después de ajustar por otros factores y comorbidades. En otro estudio prospectivo, llevado a cabo en 1992-1995 en una población italiana de 3295 individuos (edades 65-84 años), fueron considerados los siguientes cuartiles de CT: 78-189 mg/dL, 190-216 mg/dL, 217-275 mg/dL, y 276-417 mg/dL. Después de ajustar por varios factores de confusión (incluyendo el HDL, dolencias crónicas preexistentes y dolencia coronaria conocida), la mortalidad total en 3 años no difirió en los 3 cuartiles más altos de colesterol. Mientras tanto, en el cuartil de colesterol más bajo, la tasa de mortalidad fue casi el doble de las de los otros 3 cuartiles. En relación a estos dos últimos estudios, el Dr. Allan S. Brett tiene el siguiente comentario en el Journal Watch General Medicine: "Estos estudios (…) desafían la idea de que el tratamiento eminentemente medicamentoso de pacientes ancianos hipercolesterolémicos sea necesariamente benéfico." Todavía otro estudio italiano, incidiendo sobre 3.257 ancianos de 65-95 años, reclutados de la población en general, concluyó que "tener colesterol bajo no prolonga la vida en ancianos; por el contrario, colesterol bajo predice mortalidad neoplásica [N. del T.: cáncer] en las mujeres y mortalidad no-cardiovascular en ambos sexos". O sea, todo lo que estos estudios muestran y concluyen es lo contrario de lo que se piensa.

En lo que respecta a las mujeres de edad más avanzada, existe incluso un pequeño estudio publicado en el Lancet en 1989, realizado en un hogar con 92 mujeres ancianas, que verificó que las mujeres con más de 60 años (media de edad 82'2 años) tenían menor mortalidad para el "peligrosísimo" nivel de colesterol total de 273 mg/dl ("La mortalidad fue la más baja para colesterol sérico de 7.0 mmol/l"). Por contra, la mortalidad observada fue 5'2 veces superior a este mínimo en las ancianas con colesterol de 156 mg/dl, y apenas 1'8 veces superior en aquellas con el colesterol muy "alto" de 343 mg/dl. Usted podrá pensar que éste es apenas un pequeño estudio, poco representativo. Pero vea, por ejemplo, nuevamente este estudio abarcando 610 mujeres ancianas, en el que se observó menor mortalidad en las mujeres con colesterol por encima de los 240 mg/dl [N. del T.: tabla 3 en página 4 (1338)] ("Inesperadamente, el gradiente de las curvas de supervivencia en las mujeres mostró mayor supervivencia en el grupo con colesterol total igual o mayor que 6'2 mmol/l —240 mg/dl—, seguido por el grupo con colesterol total 5'20 a 6'20 mmol/l —200 a 240 mg/dl—").

Si aún tiene alguna duda, investigue usted mismo en Pubmed, sus conclusiones no serán muy diferentes de éstas. Y esto no es nada de "inesperado" como afirman los autores del primer artículo citado más arriba. Incrédulos con sus propios resultados, dicen ellos que "estos hechos sugieren fuertemente que el colesterol alto por si sólo no debe ser considerado un factor de riesgo de muerte importante en mujeres ancianas". Repare en que los resultados de todos los estudios exculpan siempre al colesterol, mas las interpretaciones de los "especialistas" van siempre en el sentido contrario. Sabemos que el colesterol ha de ser culpado, aunque tanto nuestro propio estudio como los demás estudios nunca lo confirmen. La realidad es que, en las mujeres ancianas, por regla general, colesterol en alza está asociado a mayor longevidad. Y la respectiva curva de mortalidad no es ninguna "U", es más una forma de "J" con las menores mortalidades en aquello que los especialistas designan "hipercolesterolemia". Colesterol en alza es malo y peligroso, nos dicen repetidas veces, ¿pero será así? Al acercarse la muerte, ocurre un decaimiento progresivo del nivel de colesterol. No sé si esto es verdad, mas a la luz de estos datos parece hasta razonable admitir que, en los ancianos, colesterol en caída progresiva (ver gráfico abajo) podrá ser un presagio de la aproximación de la muerte. ¿Lo será?

Variación de los niveles de colesterol en mujeres con la edad.


En suma, todo esto va completamente a contracorriente de la percepción popular de que colesterol alto hace mal a la salud, ¿verdad? No tenga dudas, cuando se es viejo, hombre o mujer, los niveles de colesterol no tienen ninguna asociación con la mortalidad, sea del corazón o la total. Y cuando la tiene, es siempre en el sentido de mayor longevidad asociada a los niveles más altos de colesterol. Y el colesterol bajo relacionado con condiciones críticas como infecciones y neoplasias/cancer. Vea sólo que hasta existe asociación entre la duración del sueño y niveles de colesterol alto, ancianos que duermen más y con sueño menos fragmentado tienen más colesterol y longevidad. Por tanto, colesterol en alza es saludable (también) en la tercera edad.
[Continuará en la parte II]

5 comentarios:

  1. ¡Gracias Paloma!

    Un día de estos, cuando acabe con la serie sobre los peligros del ácido ascórbico, tengo que ponerme y traducir lo que queda de la entrada de O Primitivo. De todas formas, aún es accesible el original a través de los de archive.org.

    Un saludo.

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  2. He arreglado los enlaces que he podido, he puesto lo que no en rojo claro, y he añadido una gráfica de los documentos referidos. Para los enlaces de canibaiereis, siempre podéis probar en archive.org, sin figuras, eso sí. También he añadido enlace a la crítica en español del JUPITER. He traducido e indentado las citas en inglés del original.

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  3. Sólo quedan rotos los enlaces a canibaisereis. Todas las figuras están recuperadas. Otro día intento replicar, en parte, los NNT.

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  4. Llegó el día: he replicado el cálculo de los NNT (básicamente el número de personas necesario empastillar para que se beneficie una de ellas), y os los dejo en imagen y como archivos en pdf y Open Document.

    Si fuesen caramelos y no tuviesen efectos adversos... ya sabéis, lo de empastillarse me llama ;-).

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